FDA 对 Dostarlimab 联合化疗治疗 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌给予优先审查

FDA 已接受并授予优先审查补充生物制剂许可申请 (sBLA)，寻求批准 dostarlimab (Jemperli) 联合化疗用于错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性高 (MSI-H) 成年患者原发性晚期或复发性子宫内膜癌。该申请得到了 RUBY/ENGOT-ENG/GOG3031/NSGO 3 期试验第 1 部分预先指定的中期分析结果的支持，该分析发表在《新英格兰医学杂志》上。²在该人群的中位随访时间为 24.8 个月（范围为 19.2-36.9）时，与安慰剂加化疗相比，在卡铂和紫杉醇中添加多司达利单抗可将疾病进展或死亡风险降低 72%（HR，0.28；95） % CI，0.16-0.50；P < .001）。多斯塔利单抗组的估计 24 个月无进展生存率 (PFS) 为 61.4% (95% CI, 46.3%-73.4%)，而安慰剂组为 15.7% (95% CI, 7.2%-27.0%)。

此外，该组中多斯塔利单抗方案的 24 个月总生存 (OS) 率为 83.3% (95% CI, 66.8%-92.0%)，而安慰剂/安慰剂组的 24 个月总生存率 (OS) 为 58.7% (95% CI, 43.4%-71.2%)。化疗（HR，0.30；95% CI，0.13-0.70）。根据《处方药使用者付费法》，监管机构将于 2023 年 9 月 23 日之前就 sBLA 做出决定^。葛兰素史克高级副总裁兼肿瘤开发全球负责人 Hesham Abdullah 表示：“我们对 dostarlimab 在患者群体中这一潜在新适应症的首次申请感到兴奋，该适应症在 3 期 RUBY 试验中表现出最强的治疗效果。”新闻稿。“原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的长期结果仍然很差，迫切需要发展当前的护理标准，即铂类化疗。我们期待与 FDA 和其他卫生当局合作审查这一申请。”

这项随机、双盲、多中心试验招募了年龄至少 18 岁、经组织学或细胞学证实患有原发性晚期或复发性子宫内膜癌且不适合根治性治疗的患者。具体来说，患者需要患有可通过 RECIST v1.1 标准衡量的 IIIA、IIIB 或 IIIC1 期疾病；原发性晚期 IIIC1 期疾病，具有癌肉瘤、透明细胞、浆液性或混合组织学特征；原发性晚期 IIIC2 期或 IV 期疾病；首次复发且未接受全身治疗或已接受新辅助或辅助全身治疗但治疗完成后 6 个月内复发或进展的疾病。研究参与者以 1:1 的比例随机分配，接受 500 mg 多斯塔利单抗或安慰剂联合化疗，化疗包括曲线下面积为 5 mg/mL/min 的卡铂加紫杉醇 175 mg/m2，前 6 周每 3 周一次周期，然后每 6 周服用 1000 毫克 dostarlimab 或安慰剂。治疗持续长达 3 年或直至疾病进展、无法耐受的毒性、研究者或患者决定停药或死亡。

该试验的主要终点是研究者评估的 dMMR/MSI-H 疾病患者和总体人群的 PFS 和 RECIST v1.1 标准，以及总体人群的 OS。关键的次要终点包括盲法独立中央审查的无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、第二次进展时间、安全性和患者报告的结果。研究人员还在进行药代动力学和免疫原性分析。共有 494 名患者被随机分配参加该试验；245 人接受了 dostarlimab 加化疗，249 人接受了安慰剂加化疗。在接受随机分组的患者中，118 人患有 dMMR/MSI-H 疾病；其中 53 名患者属于 dostarlimab 组，65 名患者属于安慰剂组。

研究人员表示，dMMR/MSI-H 人群或总体人群的人口统计学和临床​​特征没有观察到显着的臂间差异。事实上，人口统计特征被认为“通常代表原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者”。其他数据显示，在总体人群中，与单独化疗相比，多司他利单抗联合化疗可将疾病进展或死亡风险降低 36%（HR，0.64；95% CI，0.51-0.80；P < .001 ）。研究组和对照组的 24 个月 PFS 率分别为 36.1%（95% CI，29.3%-42.9%）和 18.1%（95% CI，13.0%-23.9%）。

在对总体人群进行第一次中期 OS 分析时，中位随访时间为 25.4 个月，OS 的风险比为 0.64（95% CI，0.46-0.87；P = .0021），有利于dostarlimab 组合。然而，臂间的这种差异并未达到统计学显着性。研究组和对照组的估计 24 个月 OS 率分别为 71.3%（95% CI，64.5%-77.1%）和 56.0%（95% CI，48.9%-62.5%）。

在错配修复充分/微卫星稳定的肿瘤中，多司他利单抗和安慰剂的 24 个月 PFS 率分别为 28.4%（95% CI，21.2%-36.0%）和 18.8%（95% CI，12.8%-25.7%）分别（HR，0.76；95% CI，0.59-0.98）。该组的 24 个月 OS 率分别为 67.7%（95% CI，59.8%-74.4%）和 55.1%（95% CI，46.8%-62.5%）（HR，0.73；95% CI，0.52- 1.02）。

所有患者在试验中均出现不良反应 (AE)。接受 dostarlimab 治疗的患者 (n = 241) 中报告了 70.5% 的 3 级或以上 AE，而接受安慰剂治疗的患者中 (n = 246) 的比例为 59.8%。分别有 37.8% 和 27.6% 的患者出现严重毒性。

多斯塔利单抗组或安慰剂组超过 20% 的患者发生的最常见的任何级别 AE 包括疲劳（分别为 51.9% 和 54.5%）、脱发（53.5% 和 50.0%）、恶心（53.9% 和 45.9%） ）、周围神经病变（44.0% vs 41.1%）、贫血（37.8% vs 42.3%）、关节痛（35.7% vs 35.0%）、便秘（34.4% vs 35.8%）、腹泻（31.1% vs 28.9%）、肌痛（ 26.1% vs 27.6%)、低镁血症(21.6% vs 28.5%)、周围感觉神经病变(21.2% vs 19.1%)、食欲下降(21.6% vs 17.5%)、呼吸困难(18.3% vs 20.3%)和皮疹(22.8 % vs 13.8%）

研究组和对照组分别报告的 3 级或更高毒性包括贫血（14.9% vs 16.3%）、中性粒细胞减少（9.5% vs 9.3%）、中性粒细胞计数减少（8.3% vs 13.8%）、淋巴细胞计数减少（5.4%）。 % vs 7.3%）、白细胞计数减少（6.6% vs 5.3%）、高血压（7.1% vs 3.3%）、肺栓塞（5.0% vs 4.9%）和低钾血症（5.0% vs 3.7%）。

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