遗传性渐冻症首个疗法Qalsody获批使渐冻症治疗迈出重要一步

在历史性的一刻，美国FDA（Food and Drug Administration）加速批准了首个用于治疗遗传性肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的疗法——反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）。ALS是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。这一批准具有多重重要意义，不仅标志着Qalsody成为第四款获得FDA批准治疗ALS的药物，更是首个针对遗传性ALS的疗法。同时，Qalsody也是通过加速批准通道获得批准的首款ALS疗法，其批准基于生物标志物结果。

对于ALS患者来说，这个突破性的批准不仅仅是创造了许多历史记录，更是为他们带来了延续生命、改善生活品质的新希望。

ALS患者的新希望

在这个独特时刻中，我们了解到了ALS患者和他们的家人所面临的挑战。其中一个ALS患者，名叫Todd Legg，在2020年8月被诊断出患有SOD1-ALS，并在同年10月加入了Qalsody的VALOR临床3期试验。虽然由于试验的盲法性质，Legg并不知道自己是否一直在接受Qalsody治疗，但他的经历使他坚信自己正在接受这种药物的治疗。

在接受行业媒体BioSpace的采访时，Legg表示：“在试验的前几个月，我的情况一直在急速恶化，然后大约在第四个月，情况开始稳定下来，而且越来越稳定。”他进一步说道：“我不敢说现在完全稳定，没有恶化，但相比试验开始时，情况好了很多。”Legg观察到自己的肌肉力量和呼吸方面出现了改善。

渐冻症，也被称为ALS，是一种进行性神经退行性疾病，对大脑和脊髓中的运动神经元造成影响。这种疾病会导致患者的肌肉逐渐失去力量，最终导致瘫痪，患者可能无法行走、说话、吞咽甚至呼吸。ALS患者的平均寿命不到5年。

根据ALS协会的数据，约有三分之二的家族性ALS患者和十分之一的散发性ALS患者在与该疾病相关的40多个基因中至少有一个发生突变。这些基因包括SOD1、C9orf72、TARDBP和FUS。在全球范围内，携带SOD1突变的ALS患者约占ALS病例总数的2%。

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Qalsody的审评与临床开发的下一步

Qalsody是由渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals合作开发的一种ASO疗法。临床3期试验结果显示，预期的效果得到了验证，患者在使用Qalsody治疗六个月后，体内SOD1蛋白水平显著降低。然而，与安慰剂相比，这种降低仅导致ALS患者的神经和功能下降速度适度放缓，并未达到试验的主要疗效目标或呈现统计学显著性。然而，研究人员观察到，Qalsody可导致一种名为神经丝蛋白轻链（NfL）的蛋白质水平下降。神经丝蛋白轻链是在神经受损时泄漏到ALS患者的血液和脊髓液中的蛋白质。科学家们相信，神经丝蛋白水平的下降将减缓ALS患者神经和功能的退化速度。渤健需要在另一项临床试验中验证这一益处。

今年3月，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果表示，ALS患者对新治疗的需求超过了风险，并支持基于生物标志物变化，加速批准Qalsody治疗SOD1-ALS患者，并同时敦促FDA和渤健收集额外数据以证实该药物的益处。

圣路易斯华盛顿大学医学院ALS中心的联席主任Tim Miller博士在接受行业媒体STAT的采访时表示，Qalsody显著降低神经丝蛋白轻链的结果表明，“我们正在减缓神经退行性疾病的发展速度。”Miller博士也是Qalsody临床试验研究的一员。

渤健目前正在进行第二项针对带有SOD1突变但尚未出现任何症状的患者的3期试验（ATLAS）。在这项试验中，受试者将接受定期监测，直到其神经丝蛋白轻链水平上升至预定水平，但尚未出现临床症状。在这一时间点，参与者将被随机分配接受Qalsody或安慰剂治疗。这项试验的目的是确定Qalsody是否能够延缓ALS症状的发生。该验证性试验已经完成了一半的患者招募，渤健预计将在2027年底或2028年初公布研究结果。

Qalsody获批对于未来ALS疗法开发的影响

与此同时，基于神经丝蛋白轻链水平下降的Qalsody加速批准为业界和ALS患者群体点燃了对更多ALS疗法获批的希望。这项批准为基于生物标志物评估的其他ALS疗法确立了一条道路。例如，QurAlis公司开发的针对stathmin-2（STMN2）的药物QRL-201。STMN2是一种参与神经修复和轴突稳定的蛋白质，几乎所有ALS患者的这种蛋白质表达都降低了。QurAlis首席执行官Kasper Roet博士在之前接受BioSpace采访时强调了FDA顾问委员会会议对Qalsody开发的重要性，并表示他对于生物标志物在ALS领域的逐渐成熟感到高兴。

Miller博士曾表示：“对于其他ALS药物研发项目，如果也能降低神经丝蛋白轻链的水平，将有助于更快地确定药物的疗效或减缓神经退行性疾病进程的能力。”也许，Qalsody的加速批准将成为未来遗传性ALS患者药物开发的催化剂，加速更多相关疗法的问世。

加州大学旧金山分校神经学系教授、Weill神经科学研究所主任Stephen Hauser博士也强调了生物标志物在中枢神经系统疾病疗法开发中的重要意义，并指出神经丝蛋白轻链是多个研究验证的生物标志物。

Legg在采访中引述了他对未来的期望：“在ALS研究中取得这样的进展非常重要。我们正在获得更多生物标志物数据，这将使我们更好地了解疾病的进展情况，也将加速其他药物的开发。我希望不久的将来会有更多的选择。”他对于Qalsody的批准表示感激，并希望能够为其他ALS患者提供希望。

尽管Qalsody的批准为ALS患者带来了新的希望，但仍需要更多的研究和临床试验来进一步了解该疗法的长期疗效和安全性。此外，还需要继续努力，寻找并开发更多种类的ALS治疗方法，以满足不同患者群体的需求，并为所有ALS患者提供更好的生活质量和生存机会。

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