比美替尼联合康奈非尼治疗过程中的风险与注意事项

在医学治疗中，了解和注意潜在的风险和注意事项至关重要，特别是在涉及复杂疾病和联合治疗时。在比美替尼（Mektovi，Binimetinib）联合康奈非尼（Braftovi，Encorafenib）治疗中，存在一些警告和注意事项，需要严密的监测和管理，以确保患者的安全和疗效。

1.心肌病

心肌病表现为与射血分数有症状或无症状降低相关的左心室功能障碍，已在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中报道。在哥伦布，接受比美替尼加康奈非尼治疗的患者中有10%出现心肌病证据（通过超声心动图或MUGA检测到的LVEF降低到机构LLN以下，LVEF绝对降低≥基线以下7%）。3级左心室功能不全见于1.6%的患者。接受比美替尼联合康奈非尼的患者首次发生左心室功能障碍（任何级别）的中位时间为3.6个月（范围0至21个月）。87%接受比美替尼加康奈非尼治疗的患者心肌病消退。

在开始治疗前、开始治疗后一个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数，然后在治疗期间每2-3个月评估一次。比美替尼与康奈非尼联合使用的安全性尚未确定在基线射血分数低于50%或低于机构正常下限（LLN）的患者中。使用比美替尼治疗时，应密切监测有心血管危险因素的患者。

根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

2.静脉血栓栓塞

在哥伦布，静脉血栓栓塞（VTE）发生在接受比美替尼联合康奈非尼的患者中，有6%的患者发生，包括3.1%的肺栓塞患者。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

3.眼毒性

浆液性视网膜病变

在哥伦布，20%的比美替尼联合康奈非尼治疗的患者发生浆液性视网膜病变;8%为视网膜脱离，6%为黄斑水肿。症状性浆液性视网膜病变见于8%无失明病例的患者。没有患者因浆液性视网膜病变而停用比美替尼;6%的患者需要中断剂量或减少剂量。浆液性视网膜病变首次发作的中位时间为1.2个月（范围0至17.5个月）。

每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科检查，以发现新的或恶化的视力障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

视网膜静脉阻塞

RVO是已知的MEK抑制剂类相关不良反应，可能发生在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中。在接受比美替尼联合康奈非尼的BRAF突变阳性黑色素瘤患者中（n=690），1例患者出现RVO（0.1%）。

比美替尼的安全性尚未确定在有RVO病史或当前RVO危险因素（包括不受控制的青光眼或高粘滞血症或高凝综合征病史）的患者中。

在24小时内对患者报告的急性视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估。在有记录的RVO患者中永久停用比美替尼。

葡萄膜炎

葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎，已在接受比美替尼联合康奈非尼治疗的患者中报道。在哥伦布，用比美替尼联合康奈非尼治疗的患者葡萄膜炎的发病率为4%。

每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，以发现新的或恶化的视力障碍，并随访新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

4.间质性肺疾病

在接受比美替尼联合康奈非尼（n=690）的BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，2例患者（0.3%）发展为间质性肺疾病（ILD），包括肺炎。

评估新的或进行性不明原因的肺部症状或可能的ILD发现。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

5.肝毒性

当比美替尼与康奈非尼联合给药时，可能发生肝毒性。在哥伦布，接受比美替尼联合康奈非尼的患者肝功能实验室检查3级或4级增加的发生率丙氨酸氨基转移酶（ALT）为6%，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为2.6%，碱性磷酸酶为0.5%。无患者出现血清胆红素升高3级或4级。

在开始比美替尼之前监测肝脏实验室检查，每月在治疗期间监测一次，并根据临床指征进行监测。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

6.横纹肌溶解

当比美替尼与康奈非尼联合给药时，可能发生横纹肌溶解。在哥伦布，58%的比美替尼联合康奈非尼治疗的患者血清CPK实验室值升高。在接受比美替尼联合康奈非尼（n=690）的BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，1例患者（0.1%）报告了横纹肌溶解。

在开始比美替尼之前监测CPK和肌酐水平，在治疗期间定期监测，并根据临床指征监测。根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

7.出血

当比美替尼与康奈非尼联合给药时，可能会发生出血。在哥伦布，19%接受比美替尼联合康奈非尼的患者发生出血。3.3%的患者发生2级或更高级别的出血。最常见的出血事件是胃肠道出血，包括直肠出血（4.2%），便血（3.1%）和痔疮出血（1%）。在1.6%的患者中，新发或进行性脑转移时发生致命性颅内出血。

根据不良反应的严重程度保留、减少剂量或永久停药。

8.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，比美替尼在给予孕妇时会引起胎儿伤害。比尼替尼在器官发生期间以大于或等于导致暴露约5倍于人类暴露的剂量给予兔子时具有胚胎毒性和堕胎作用，推荐的临床剂量为45mg，每日两次。

告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在比美替尼治疗期间和最终剂量后至少30天内使用有效的避孕措施。

9.联合治疗的风险

比美替尼适用于与康奈非尼联合使用。请参阅康奈非尼处方信息，了解适用于联合使用治疗的其他风险信息。

结语：比美替尼联合康奈非尼治疗在某些情况下可以带来显著的益处，但我们必须认识到治疗过程中的潜在风险。医疗专业人员应该定期评估患者，并根据严重程度调整治疗方案，以确保最佳的治疗效果和患者的福祉。同时，患者和他们的家人也需要了解这些警告和注意事项，并密切关注可能的不良反应，及时与医生沟通。通过共同努力，我们可以确保比美替尼联合康奈非尼治疗的安全性和有效性，为患者带来更好的生活质量。

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