FDA批准QALSODY(tofersen)作为首个针对肌萎缩侧索硬化症遗传病因的治疗药物

QALSODY™（tofersen）是一种处方药，用于治疗与超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（ALS）成人。该适应症在加速批准下获得批准，基于在接受QALSODY治疗的患者中观察到的血浆神经丝轻链（NfL）的减少。该适应证的持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证。

肌萎缩侧索硬化（ALS）又名“渐冻症”，是一种罕见、渐进式且致命的神经系统变性疾病。早在1993年，麻省医学院研究团队第一个与家族性ALS相关的基因——SOD1（超氧化物歧化酶1）。在所有ALS病例中，只有10％是家族性的，其中五分之一是由于SOD1基因突变所导致的。尽管现有的治疗手段并不能治愈ALS，但目前针对SOD1基因突变介导的ALS的治疗方法Qalsody(tofersen）获FDA加速批准，标志着ALS个性化治疗的新开始。

• 速批准标志着超氧化物歧化酶1 (SOD1)-肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗的科学进展
• 基于神经丝减少的批准，神经丝是与ALS神经元损伤相关的生物标志物
• QALSODY加入SPINRAZA，作为ionis发现的药物被批准用于治疗罕见和致命的神经退行性疾病®

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美国食品和药物管理局(FDA)批准QALSODY™(tofersen)注射液100 mg/15mL用于治疗患有超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变的成人肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。该适应症是基于QALSODY治疗患者血浆神经丝轻链(NfL)减少而加速批准的。继续批准该适应症可能取决于正在进行的试验的临床获益验证。正在进行的tofersen在症状前SOD1-ALS患者中的3期ATLAS研究将作为验证性研究。QALSODY是第一个也是唯一被批准的针对ALS遗传原因的治疗方法，也是ionis最新发现的获得市场批准的药物。

神经丝是神经元受损时释放的蛋白质，是神经退化的标志。

“今天QALSODY的批准代表了ALS社区的科学进步。我们感谢参与临床研究的SOD1-ALS患者，他们使这一天成为可能。我们为Ionis的科学家们感到自豪，他们的奉献使这种药物的发现成为可能，我们感谢Biogen的合作伙伴对ALS的持续承诺，”Ionis首席执行官Brett P. Monia博士说。QALSODY获批凸显了我们在针对严重神经系统疾病的rna治疗方面取得的重大进展。”

与QALSODY相关的警告和注意事项是严重的神经系统事件，包括脊髓炎和/或神经根炎;乳头水肿和颅内压升高;以及无菌性脑膜炎。如果出现与脊髓炎、神经根炎、乳头水肿、颅内增高或无菌性脑膜炎一致的症状，应根据护理标准开始诊断检查和治疗。管理层可以要求中断或终止QALSODY。QALSODY治疗组中最常见的不良反应是疼痛、疲劳、关节痛、CSF白细胞增加和肌痛。

QALSODY的疗效是在一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究中评估的，研究对象是23至78岁的因ALS而虚弱且SOD1突变经中心实验室证实的患者。108例患者按2:1随机分组，接受QALSODY 100 mg (n=72)或安慰剂(n=36)治疗，疗程为24周(3次负荷剂量，随后5次维持剂量)。患者允许同时使用利鲁唑和/或依达拉奉，基线时62%的患者服用利鲁宗，8%的患者服用依达拉奉。

在VALOR试验的28周中，与安慰剂相比，接受QALSODY治疗的主要分析人群(n=60)的参与者在经修订的肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS-R)测量的基线下降较少，尽管结果没有统计学意义(QALSODY-安慰剂调整后的平均差异[95% CI]: 1.2[-3.2, 5.5])。在总体意向治疗人群(n=108)中，QALSODY治疗的参与者血浆NfL降低了55%，而安慰剂治疗的参与者血浆NfL增加了12% (QALSODY与安慰剂的几何平均比率差异:60%;名义p < 0.0001)。此外，与安慰剂组相比，QALSODY治疗组的CSF SOD1蛋白水平降低了35% (QALSODY与安慰剂的几何平均比值差异为34%;名义p < 0.0001)。

在完成VALOR并参加开放标签扩展(OLE)研究的参与者的52周中期分析中，在先前接受安慰剂并在OLE中开始QALSODY治疗的参与者中可以看到NfL的减少，与在VALOR中接受QALSODY治疗的参与者中所见的减少相似。与安慰剂相比，更早开始QALSODY /延迟开始QALSODY与临床功能(ALSFRS-R)、呼吸强度(慢肺活量百分比预测)和肌肉力量(手持式测力仪megascore)的下降趋势相关，尽管它们没有统计学意义。QALSODY还与死亡或永久通气风险降低的无统计学意义的趋势相关。考虑到在对照研究之外收集的数据的局限性，这些探索性分析应谨慎解释，这可能会引起混淆。

VALOR的12个月综合研究结果支持QALSODY的批准，该研究结果比较了VALOR早期(VALOR开始时)和延迟(6个月后，在OLE中)的tofersen起始。该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

参考来源：FDA approves QALSODY™ (tofersen) as the first treatment targeting a genetic cause of ALS

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