恩考芬尼(Braftovi)联合免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的研究进展

 

由于PD-L1和BRAF V600E突变在结直肠癌中的表达之间存在正相关关系，目前正在探索几种与检查点抑制剂和靶向药物的联合疗法。

第3阶段的BEACON CRC试验（NCT02928224）是一项具有里程碑意义的研究，为先前治疗过的微卫星稳定（MSS）BRAF V600E转移性结直肠癌（mCRC）患者引入了一种新的标准治疗方案（SOC）——恩考芬尼Encorafenib（Braftovi）加西妥昔单抗（Erbitux）。现在，研究人员将目光投向了添加第三种药物——纳武单抗（Opdivo），以进一步改善疗效。因为已经显示在CRC中，PD-L1和BRAF V600E突变的表达呈正相关，所以目前正在研究几种联合免疫检查点抑制剂和靶向药物的组合疗法。

在接受细胞毒性化疗加贝伐单抗（Avastin）的一线治疗后，BRAF抑制剂恩考芬尼加上EGFR抑制剂西妥昔单抗是该患者亚组的下一步SOC治疗。添加PD-1免疫检查点抑制剂纳武单抗已经展示了早期的有前途的疗效和安全数据，并将在最近启动的第2阶段SWOG 2107试验（NCT05308446）中进行研究。

“BRAF突变在所有mCRC患者中大约发生在8%到10%的患者身上，”Van Karlyle Morris医学博士在接受OncLive采访时说道。“MSS BRAF突变的CRC，从数量上来看，可能比微卫星不稳定（MSI-H）不匹配修复缺陷人群更多——有相当数量的患者患有这种疾病。”Morris是休斯顿德克萨斯大学MD Anderson癌症中心肿瘤医学科胃肠道医学学部的副教授。

“不幸的是，这些患者中的一部分是mCRC中最具攻击性的亚群，我们知道化疗对这些患者的疗效不太明显，”他说。“最近，BEACON三期试验确实证明了恩考芬尼和西妥昔单抗在这些患者中改善了生存疗效，但中位无进展生存期（PFS）仅为4个月，总体反应率（ORR）约为20%。BEACON是一步前进，但只是一小步。”

对于MSS BRAF V600E突变的mCRC患者，最佳的一线治疗方案尚不清楚。MSS BRAF V600E突变特征与MSS BRAF野生型相比与更高的免疫活化相关。研究人员建议这些“冷”肿瘤不会对免疫治疗产生反应，但也承认在这一人群中存在有限的组合策略数据。MSS患者预后差，标准的细胞毒性联合治疗以及单药治疗效果有限，导致这一亚组患者存在巨大的未满足需求。

MSS BRAF V600E突变的前临床模型表明，通过抑制BRAF和EGFR，肿瘤可能被预处理以响应免疫治疗，这导致错配修复基因表达的丧失并促进微卫星不稳定高表型。仅使用BRAF抑制剂是一种无效的治疗方法，因为会发生EGFR信号上调，因此必须在治疗中包括EGFR抑制剂。为了通过抑制MAPK通路中可能的其他下游效应因子进一步提高治疗效果，MEK和PI3K等抑制剂正在研究中，以扩展BEACON CRC试验结果的发现。这种治疗策略基于黑色素瘤治疗，类似于早期评估治疗转移性CRC中靶向BRAF的试验。

扩大双重抑制的功效

为了评估PD-1抑制在MSS BRAF V600E突变CRC中的作用，莫里斯及其同事正在MD Anderson癌症中心进行一项1/2期临床试验（NCT04017650）。

“我们研究了这种MSS BRAF突变的转移性CRC患者，使用SWOG 2107方案的恩考芬尼、cetuximab和纳武单抗进行治疗，”莫里斯说道，“我们治疗了26名患者，观察到50%的总体反应率。我们看到中位无进展生存期约为7.5个月，我们研究中约四分之一的患者持续进行了超过1年的试验。当你考虑到这个非常不良的预后亚群患者，能够持续接受耐受性良好的治疗1年，这是前所未有的。”

2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会上展示的结果表明，在中位随访时间16.3个月（95% CI，6.9-不适用[NA]）时，三联方案的中位总生存期为15.1个月（95% CI，7.7-NA），而仅使用恩考芬尼和cetuximab的二联方案的中位总生存期为9.3个月（95% CI，8.0-11.3）。在评估PFS时，双联方案的中位疾病进展延迟时间为4.2个月（95% CI，3.7-5.4），而三联方案的中位PFS为7.4个月（95% CI，5.6-NA）。

在响应者中，三联方案的中位持续反应时间为7.7个月（95% CI，3.8-NA）。此外，在22名可评估患者中，所有患者均获得了部分缓解，疾病控制率为96%（95% CI，77%-100%）。未发生剂量限制性毒性；然而，18%的患者出现了3级或4级与治疗相关的不良事件（AEs）。3级AE包括结肠炎、斑疹和白细胞增多，以及1名患者出现4级肌炎/心肌炎事件的淀粉酶/脂肪酶升高。任何级别的常见AE包括头痛（65%）、恶心（35%）和斑疹（31%）。

“我们在那项试验中看到了非常显著的临床结果，这非常令人兴奋，但是那是在MD Anderson的单一机构试验，所以我们正在进行一项随机试验，以更正式地测试恩考芬尼/cetuximab（目前的标准治疗）单独或与纳武单抗联合治疗的差异，”Morris说道。

SWOG 2107的进一步评估

在之前有前景的结果推动下，SWOG 2107正在招募约75名患者，以进一步评估该三联疗法与SOC双联疗法在这种患者群体中的疗效。患者必须患有无法切除或转移性结肠/直肠腺癌，并且必须接受了1至2个先前的mCRC治疗方案，但未接受BRAF、EGFR或MEK抑制剂或免疫疗法的治疗。

研究人员假设，使用80%的功率和0.10的单侧α水平，添加纳武单抗将使中位PFS提高7.3个月。他们将与SOC的预期结果进行比较，SOC的中位PFS为4.2个月，总有效率为20%。

试验研究组的患者将在第1天至第28天每天口服一次恩考芬尼，剂量为300mg，第1天和第15天静脉注射西妥昔单抗（IV），剂量为500mg/m2，第1天后静脉注射纳武单抗（IV，剂量为480mg）。对照组患者将在第1天至第28天每天口服一次相同剂量的恩考芬尼，并在第1和第15天接受西妥昔单抗IV。周期每28天重复一次，直到疾病进展或不可接受的毒性，组织和血液样本库也将用于未来的相关研究。

主要终点是根据RECIST 1.1标准比较两组的PFS，次要目标包括比较总有效率、总生存率、反应持续时间、安全性和耐受性，并评估免疫相关PFS。计划在意向治疗人群中发生66例PFS事件后，对所有符合条件的患者进行PFS的最终分析。该研究于2022年6月在美国启动；截至2023年1月，共有8名患者入选。

Morris说：“我们认识到，对于我们的MSS BRAF突变CRC患者，需要做得更好，这是一个巨大的未满足需求。”。“如果这项试验是积极的，我们将不得不看到，这可能会推进到一项更大的有望注册的研究，但这可能意味着有一种耐受性良好的三联疗法，可以延长这一群体的生存结果，目前来看，他们没有太多有效的治疗选择。”

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