关于长期使用地诺单抗xgeva(denosumab)存在许多有争议的安全问题。最初的FREEDOM试验证明了在地诺单抗xgeva(denosumab)治疗3年内减少椎骨，髋部和股骨骨折的功效。最初的试验又延长了7年，该报告于去年发布。几年前有一些建议，患者在服用地诺单抗xgeva(denosumab)5-10年后可能需要一个药物假期，但越来越多的证据表明，停用地诺单抗xgeva(denosumab)后骨密度测定（BDM）迅速减少。BDM的降低是否意味着骨折率的增加？哪些人可以停止地诺单抗xgeva(denosumab)，哪些人不应该停止？停用后用什么代替地诺单抗xgeva(denosumab)？10年后有争议的负面影响如何？

地诺单抗xgeva(denosumab)是骨质疏松性骨折高风险绝经后妇女的一线治疗药物。它也适用于男性骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症患者以及许多癌症相关疾病（骨转移、骨量低的女性接受乳腺癌辅助芳香化酶抑制剂治疗和男性接受雄激素剥夺治疗非转移性前列腺癌）。它也用于治疗佩吉特病和纤维发育不良。

地诺单抗xgeva(denosumab)的效果如何？

在FREEDOM试验中，7868名绝经后妇女骨质疏松症随机分配到每年两次地诺单抗xgeva(denosumab)或安慰剂长达36个月。主要终点是新发椎体骨折。次要终点包括非椎骨和髋部骨折。地诺单抗xgeva(denosumab)减少新发影像学椎体骨折的风险降低68%，髋部骨折的风险降低40%，非椎骨骨折风险20%。风险没有增加癌症、感染、心血管疾病、骨折愈合延迟，或低钙血症，并且没有颌骨坏死病例，也没有注射地诺单抗xgeva(denosumab)的不良反应。

FREEDOM Extension招募了4550名受试者，他们完成了为期3年的FREEDOM试验，没有错过超过一剂。随机分配到地诺单抗xgeva(denosumab)组的患者继续接受6个月的地诺单抗xgeva(denosumab)治疗，持续7年（总共10年），而安慰剂组患者接受地诺单抗xgeva(denosumab)治疗7年。再使用地诺单抗xgeva(denosumab)7-10年后，椎体骨折的低发病率仍然很低。长期治疗后，非椎体骨折率进一步下降。

FREEDOM Extension最引人注目的发现是，地诺单抗xgeva(denosumab)的BMD持续和渐进性增加，治疗10年后，腰椎、全髋关节和股骨颈的平均BMD增量分别为21.7%、9.2%和9.0%。在一项事后分析中，BMD的改善与治疗3年后非椎骨骨折率的降低有关，这一发现在交叉臂中得到了重复。95%的受试者在地诺单抗xgeva(denosumab)治疗的第10年达到T评分⩾-2.5。

换句话说，地诺单抗xgeva(denosumab)不仅在降低骨折率和改善BDM方面有效，而且在患者使用地诺单抗xgeva(denosumab)10年时，效果得以维持。

有哪些意想不到的效果？

地诺单抗xgeva(denosumab)是第一个获批的骨质疏松症单克隆抗体，它结合并抑制核因子-κβ配体（RANKL）的受体激活剂，抑制破骨细胞的发育和活性，减少骨吸收，增加骨密度。RANKL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员，因此会影响免疫系统。安全问题可以分解为感染增加，恶性肿瘤增加和颌骨坏死（ONJ）。

瓦茨等.2012年对FREEDOM进行了详细分析，特别是与感染有关的不良事件的发生率（3）。尽管与安慰剂（3）相比，接受地诺单抗xgeva(denosumab)（15）的受试者发生皮肤感染（蜂窝织炎和丹毒）的严重不良事件发生率明显更高（0.4% vs <0.1%），但数量很少，与接触地诺单抗xgeva(denosumab)的时间或持续时间无关。

瓦茨等.在2017年重新检查这些不良事件，并得出结论，在显示FREEDOM失衡的事件中没有增加的趋势，特别是背痛，四肢疼痛，肌肉骨骼疼痛，高胆固醇血症和膀胱炎等五种最常报告的不良事件以及其他感兴趣的不良事件，包括恶性肿瘤，湿疹/皮炎，胰腺炎，心内膜炎，骨折愈合延迟和严重不良事件感染，机会性感染、蜂窝织炎或丹毒（4）。

来自FREEDOM和扩展研究的数据显示没有接受安慰剂组与接受安慰剂组的恶性肿瘤发生率差异地诺单抗xgeva(denosumab)。上面讨论的2014年荟萃分析也报告了缺乏地诺单抗xgeva(denosumab)恶性肿瘤发病率与安慰剂（5）。罗森伯格等人2020年的进一步荟萃分析显示，那里恶性肿瘤或恶性肿瘤相关死亡率无差异（6）。

进行牙科手术需要停止使用地诺单抗xgeva(denosumab)吗？

ONJ被定义为：（1）颌面部暴露的骨，在医疗保健提供者识别后8周内未愈合;（2）有抗吸收剂暴露史;（3）无颅面区域放射治疗史。在最初的3年FREEDOM研究的原始安全数据中没有报告ONJ病例。博恩等.公布了扩展研究的最新数据，其中包含长达10年的地诺单抗xgeva(denosumab)暴露的综合数据，报告累积暴露调整后的发病率为每10，000名参与者年5.2例（7）。

与地诺单抗xgeva(denosumab)使用相关的大多数ONJ发生在服用高剂量（每4周120 mg）进行肿瘤治疗的患者，其中发病率为1-15%。接受 地诺单抗xgeva(denosumab)（60 mg 6个月）的骨质疏松治疗剂量为0.001–0.01%相比之下，一般人群中为<0.001%。主要危险因素ONJ正在接受侵入性口腔手术和活动（OPE），包括牙科种植体、拔牙、自然脱牙、鳞屑/根部平整或下颌手术。

在牙科领域，关于在侵入性牙科手术中停止抗再吸收治疗（双膦酸盐和地诺单抗xgeva(denosumab)）的指南尚不清楚;指南是有争议的，并且自认没有证据基础。共识指南现在强调预防性牙科的重要性，建议在可能的情况下在开始抗再吸收治疗之前识别和治疗牙科问题。

当停止地诺单抗xgeva(denosumab)时会发生什么？

一些医生已经停止了地诺单抗xgeva(denosumab)治疗，理由是骨密度超过骨质疏松症范围，担心副作用或认为这些决定缺乏效力。“毒品假期”指引用于接受双膦酸盐治疗的患者似乎已被应用在某些情况下，错误地使用地诺单抗xgeva(denosumab)的患者。其他患者群体根据牙医或其建议延迟或停止给药自愿。

一段时间以来，人们已经认识到，停止使用地诺单抗xgeva(denosumab)治疗会导致其对骨重塑的抑制迅速逆转，表现为一旦地诺单抗xgeva(denosumab)的作用失效，骨转换标志物就会增加，随后是BMD的下降。早在2008年，Miller等人就报告了停止地诺单抗xgeva(denosumab)治疗后BMD增益的完全可逆性，但他们没有显示这些患者的骨折风险增加，这些患者在停药后随访12-24个月（8）。尽管有这些发现，但人们仍然担心，至少在理论上，停用地诺单抗xgeva(denosumab)后骨折风险可能会增加。

事实上，有病例报告表明，艾滋病毒/艾滋病的发病率增加。停用地诺单抗xgeva(denosumab)后椎体骨折。目前尚不清楚这些病例报告了这些停用地诺单抗xgeva(denosumab)的患者是否只是恢复了到他们发生VF的基线风险，或者是否停止使用地诺单抗xgeva(denosumab)本身赋予了超额风险。对自由和扩展的事后分析2018年的试验证实，停用VF后的发病率地诺单抗xgeva(denosumab)从治疗的低速率迅速增加到未经治疗的人群（9）。VF率从每100人1.2人增加在地诺单抗xgeva(denosumab)治疗期间的受试者年数至7.1停产者;该估计值与安慰剂组的7.0相似在安慰剂后的几年增加到8.5年。据认为，这多种VF的风险增加，超过安慰剂停药药的风险似乎更符合反弹现象的概念，而不是纯粹是失去有效的治疗方法。

有哪些建议？

后续管理存在证据差距;自确定减少止损反弹效应的潜在策略地诺单抗xgeva(denosumab)尚未得到最终判定，但建议治疗在地诺单抗xgeva(denosumab)之前或之后口服或静脉注射双膦酸盐，或不参考骨转换标志物，或地诺单抗xgeva(denosumab)后的SERM。虽然目前建议在之后过渡到另一种抗再吸收药停用地诺单抗xgeva(denosumab)，缺乏强有力的证据支持这一点建议。地诺单抗xgeva(denosumab)后的双膦酸盐治疗至少部分有效维持骨密度，尤其是脊柱骨密度。此外，双膦酸盐似乎可以防止发展多个VF。

尽管缺乏使用10年以上的证据，但很少有临床理由停止使用地诺单抗xgeva。地诺单抗xgeva是一种有效的抗骨吸收药物，在治疗期间可明显降低患者的骨折风险，并且显然多发性VF和其他主要骨质疏松性骨折的风险增加。

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