Sotorasib(Lumakras,Lumykras)达到惊人的2年生存率

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球肿瘤学领域最具影响力的学术活动之一。本次AACR会议涵盖了生物学、转化医学和各个肿瘤领域的临床研究方面的许多创新研究。2022年AACR年会于当地时间4月8日至4月13日在线举行。会议期间，著名的I/II期CodeBreaK100全球研究公布了最长随访时间的最新结果。

RAS是人类癌症中发生突变的癌基因，KRAS是RAS家族中最常见的亚型之一，KRAS突变占RAS突变总数的86%。在人类癌症中，近90%的胰腺癌、30-40%的结肠癌和15-20%的肺癌（主要是非小细胞肺癌（NSCLC））中存在KRAS基因突变。其中，KRAS G12C突变占KRAS突变总数的40%，约13%发生在肺腺癌中；然而，由于KRAS对GTP具有很强的亲和力，并且GTP在细胞中的浓度非常高，这使得GTP直接靶向KRAS。结合位点处的抑制剂难以发挥作用，这也使得KRAS一度被认为是“无法用药”的靶点。由安进公司开发的Lumykras(Sotorasib)打破了KRAS靶点无法抵抗的诅咒。

2021年5月28日， 美国食品和药物管理局（FDA）根据CodeBreaK100研究批准Lumykras(Sotorasib)用KRAS G12C突变治疗NSCLC，使Sotolasib成为KRAS的第一个靶标里程碑药物。相关研究数据也于6月4日发表在《新英格兰医学杂志》上。在中位随访15.3个月时显示客观缓解率（ORR）为37.1%。FDA在今年的AACR会议上介绍的胰腺癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌均为2年随访数据。

研究设计

对于在先前治疗中已经进展的具有KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC，给予Sotorasib（口服，960毫克，每日一次）。主要终点为ORR。关键的次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。在探索性分析中，收集基线肿瘤组织和/或血浆样本，并分析其基因组状态。研究分析了PD-L1表达和其他基因表达水平，以评估PFS≥12个月(长期受益)与PFS≤3个月患者的肿瘤反应特征。

在试验中，研究参与者以FDA批准的剂量口服Sotorasib（每天960毫克，一次），直到疾病进展。每6周进行一次成像扫描，直到第48周，此后每12周进行一次。在I期和II期研究的联合分析中（n=174），先前的治疗线数为2.0（范围1-4+）。90.2%的患者过去曾接受过PD-1单克隆抗体或PD-L1单克隆抗体；82.8%的患者曾接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗。

表疗效分析

主要结果：KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者2年总生存率（OS）为32.5%（95%CI，25.0%~40.2%）。最新结果显示，Sotorasib的总有效率（ORR）为40.7%（95%CI，33.3%~48.4%），疾病控制率（DCR）为83.7%（95%CI，77.3%~88.9%）。此外，中位反应持续时间（DOR）为12.3个月（95%CI，7.1-15.0），50.6%（95%CI，37.4%-62.4%）的反应者至少有12个月的反应。中位无进展生存期（PFS）为6.3个月（95%CI，5.3-8.2），中位OS为12.5个月（95%CI，10.0-17.8）。1年时OS率为50.8%（95%CI，42.8%~58.2%）。

OS结果

Sotorasib长期耐受性良好，不良事件轻微且可控制，无新的安全事件。通过不同PD-L1表达水平观察长期患者获益。无论是否存在STK11共突变，均观察到长期益处。进一步分析肿瘤和血浆样本，以确定与持久临床益处相关的生物标志物特征。这些研究表明，无论肿瘤突变负荷、PD-L1表达和STK11共突变状态如何，都可以观察到长期的临床益处。

在PD-L1表达低于1%（n=31）的患者中，51.6%的患者接受Sotorasib治疗，PFS获益至少持续12个月；在PD-L1表达在1%-49%之间的患者中（n=21），发生率为28.6%。在PD-L1表达率至少为50%（n=4）的患者中，25.0%的患者PFS获益至少12个月。

探索性分析结果

在STK11突变/KEAP1 wt患者中（n=13），46.2%的患者至少有12个月的长期PFS获益；在STK11-wt/KEAP1-wt患者中（n=33），45.5%的患者是这样。在STK11突变型/KEAP1突变型疾病患者中（n=12），16.7%的患者PFS获益至少12个月；14岁也是如此。3%的STK11野生型/KEAP1突变型疾病患者（n=7）。

就安全性而言，总体而言，大多数毒性反应的严重程度为1/2级；主要不良事件的性质为胃肠道恶心、腹泻和肝功能异常，22%的患者需要调整或中断剂量；6%的患者需要停药，约四分之一的患者在1年后仍在接受治疗。

分析结论

这是对KRAS G12C抑制剂（包括所有KRAS G12C抑制剂）进行的最长的随访研究，Sotorasib仍显示出良好的安全性和持久疗效，Sotorasib（Lumakras）对KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者2年总生存率（OS）为32.5%（95%CI，25.0%~40.2%）。

Roswell Park综合癌症中心胸肿瘤学主任Grace K.Dy博士在报告中说：“先前接受KRAS G12C突变NSCLC治疗的患者的2年OS率约为33%，这与我们在这种情况下使用多西紫杉醇治疗的预期结果相比具有优势。”

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