赫赛莱T-DM1(Kadcyla,trastuzumab emtansine)与曲妥珠单抗加多西他赛治疗人表皮生长因子受体2阳性转移性乳腺癌患者的II期随机研究。

曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性乳腺癌患者的治疗中的引入有利地改变了这种疾病的自然史。与单独使用紫杉烷相比，曲妥珠单抗和紫杉烷的一线治疗显示总生存期和无进展生存期显著改善。尽管取得了如此重大的进步，但HER-2阳性转移性乳腺癌最终将在大多数患者中进展。此外，化疗相关的毒性，如骨髓抑制（多西紫杉醇）和神经毒性（紫杉醇），可能会阻碍充分治疗转移性乳腺癌的可能性，并可能对患者的生活质量产生负面影响。对HER-2阳性转移性乳腺癌更有效和耐受性更好的治疗的需求导致了新的抗HER-2药物的开发。Pertuzumab和赫赛莱(TDM-1)是将改变治疗HER-2阳性转移性乳腺癌方法的两种新药。Pertuzumab是一种人源化单克隆抗体，其在 HER-2 细胞外结构域（亚结构域II）的不同表位上与曲妥珠单抗结合的表位结合 HER-2。赫赛莱(TDM-1)是一种 HER-2 靶向抗体-药物偶联物，由细胞毒性微管聚合抑制剂DM1组成，该抑制剂与单克隆抗体曲妥珠单抗偶联，能够选择性地将细胞毒性药物递送到 HER-2 阳性肿瘤细胞。在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性乳腺癌患者中，赫赛莱(TDM-1)优于拉帕替尼加卡培他滨，且毒性更小，目前正在研究其作为一线治疗的作用。

方法和结果

这项II期随机试验招募了137名以前未接受过转移性疾病治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，他们被随机分配到赫赛莱(TDM-1) 3.6mg/kg静脉注射、每3周一次或曲妥珠单抗8mg/kg静脉注射。负荷剂量，随后6mg/kg，每3周一次，多西他赛75或100mg/m2静脉注射。每3周一次（曲妥珠单抗和多西紫杉醇组）。主要终点是无进展生存期（PFS）和安全性。次要终点是总生存期、总缓解率（ORR）、缓解持续时间、临床获益和生活质量。在曲妥珠单抗加多西紫杉醇（HT）组治疗并经历疾病进展的患者有资格交叉使用赫赛莱(TDM-1)。入组患者接受既往曲妥珠单抗辅助治疗的比例较低（HT组为27%，赫赛莱(TDM-1)组仅为17%）。

与HT组相比，赫赛莱(TDM-1)显示PFS显着改善，估计分层风险比为0.59（95%CI:0.36-0.97；p=0.035）。HT组的中位PFS为9.2个月，赫赛莱(TDM-1)组为14.2个月。HT组的ORR为58，赫赛莱(TDM-1)组为64.2%（p=0.458）。与HT组相比，赫赛莱(TDM-1)耐受性良好，>3级不良事件较少（46.4 vs 90.9%），导致治疗终止的不良事件较少（HT组为40.9%，赫赛莱(TDM-1)组为7.2%）。未报告有症状的充血性心力衰竭。两个治疗组的大多数不良事件均为1级或2级。HT组患者出现更多脱发、中性粒细胞减少、腹泻和疲劳，而赫赛莱(TDM-1)引起恶心、血小板减少、血清AST升高、发热和头痛。

与赫赛莱(TDM-1)相关的良好安全性可转化为卓越的整体生活质量。

结论

赫赛莱(TDM-1)是HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一种积极有效的治疗方法。

III期随机研究EMILIA在991例患者中比较了赫赛莱(TDM-1)与拉帕替尼加卡培他滨的疗效，这些患者既往接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗局部晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌后进展。

在PFS方面，赫赛莱(TDM-1)优于拉帕替尼加卡培他滨（赫赛莱(TDM-1)为9.6个月，拉帕替尼和卡培他滨为6.4个月；p<0.001），总生存期（30.9个月 vs 25.1个月；p<0.001）和ORR（43.6 vs 30.8%；p<0.001）。此外，这些益处的毒性较低，赫赛莱(TDM-1)发生3级或4级不良事件的发生率为41%，拉帕替尼加卡培他滨发生率为57%。

这些结果正在改变既往使用紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌的二线治疗方法。以前的标准治疗包括拉帕替尼加卡培他滨，预计将转变为新的赫赛莱(TDM-1)治疗。

研究证实了赫赛莱(TDM-1)的活性，并提出用赫赛莱(TDM-1)作为一线治疗替代曲妥珠单抗加紫杉烷治疗的可能性。

然而，这是一项II期试验，然后结果应被视为假设生成而不是实践改变。III期研究对于证实赫赛莱(TDM-1)作为HER-2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的潜力是必要的。

未来展望

在评估新型抗HER-2靶向药物帕妥珠单抗和赫赛莱(TDM-1)的活性和功效的研究结果之前，HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗级联包括曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，或曲妥珠单抗和长春瑞滨和赫赛莱(TDM-1)的替代关联，HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗级联包括曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，或曲妥珠单抗和长春瑞滨在一线治疗中的替代治疗，拉帕替尼和卡培他滨在二线治疗中的替代治疗，以及曲妥珠单抗与其他相关三线治疗及其他化疗药物。

帕妥珠单抗和赫赛莱(TDM-1)的关键III期研究结果正在改变这种治疗方法，并将为HER-2阳性转移性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

根据研究结果，在不久的将来，与曲妥珠单抗和紫杉烷相关的帕妥珠单抗将成为HER-2阳性转移性乳腺癌患者的新标准一线治疗。

与EMILIA的研究结果一致，赫赛莱(TDM-1)将成为HER-2阳性转移性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗一线治疗后进展的新治疗方法。

与卡培他滨相关的拉帕替尼仍将是 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者三线治疗的治疗选择。

正在进行的研究正在评估赫赛莱(TDM-1)在新辅助治疗、辅助治疗和转移治疗中的作用。在晚期疾病中，赫赛莱(TDM-1)作为单一疗法或与其他药物，化学疗法和/或生物制剂组合正在研究中。MARIANNE研究是一项三臂正在进行的III期研究，比较赫赛莱(TDM-1)联合或不联合帕妥珠单抗与标准治疗（曲妥珠单抗联合紫杉烷）治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗效果。本研究将阐明赫赛莱(TDM-1)作为一线治疗的潜力。

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