比美替尼Mektovi(Binimetinib)联合伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)的Ib期临床试验

目的：

该Ib期试验旨在评估伊马替尼和比美替尼Mektovi(Binimetinib)联合用药在伊马替尼耐药的晚期GIST患者中的安全性和早期疗效信号。

试验设计：

本试验采用标准的3+3设计来确定推荐的II期剂量(RP2D)。 为了探索SDH缺陷的胃肠道间质瘤的潜在疗效，患者被纳入RP2D扩增队列。

以上图片为比美替尼Mektovi(Binimetinib)在致泰药业实拍图

结果：

该试验招募了9名剂量递增患者和14名剂量扩展队列患者，其中包括6名SDH缺乏GIST的患者。伊马替尼每日400mg，比美替尼Mektovi(Binimetinib)45mg，每日两次，被确定为RP2D。剂量限制性毒性（DLT）为无症状的4级（Gr4）肌酐磷酸激酶（CPK）升高。最常见的非DLT Gr3/4毒性是无症状的CPK升高（69.6%）。其他常见的≥Gr2毒性包括外周水肿（17.4%），痤疮样皮疹（21.7%），贫血（30.4%），低磷血症（39.1%）和AST升高（17.4%）。发生了两起严重的不良事件（Gr2头颅下垂综合征和Gr3视网膜中央静脉阻塞）。没有观察到意外的毒性。在KIT突变GIST中观察到有限的临床活性。对于SDH缺陷GIST，1/5已确认RECIST1.1 PR。SDH缺乏性GIST患者的mpFS为45.1个月（95%CI，15.8-NE）;未达到mOS（95% CI，31.6 个月-NE）。一名难治性转移性SDH缺乏性GIST患者具有出色的病理反应和持久的临床获益。

结论：

伊马替尼和比美替尼Mektovi(Binimetinib)的组合是安全的，毒性可控，并且在SDH缺乏但不是伊马替尼难治性KIT/PDGFRA突变GIST中具有令人鼓舞的活性。观察到的临床益处为在SDH缺陷性GIST中进行更大规模的联合试验提供了动力。

关于胃肠道间质瘤（GIST）:

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间充质肿瘤，主要发生在胃和小肠，较少见于大肠、直肠和食道。大多数GIST的特征在于激活受体酪氨酸激酶（RTKs），KIT或PDGFRA的突变。大约15%的GIST在KIT/PDGFRA中缺乏突变，并被指定为KIT/PDGFRA野生型（WT）GIST。大多数WT GIST具有遗传或表观遗传改变，这些改变特异性地使琥珀酸脱氢酶（SDH）途径失活。SDH缺乏性GIST主要发生在儿童和年轻成年人群中，以及遗传性Carney-Stratakis综合征或非遗传性Carney三联征患者中。与 KIT/PDGFRA 突变型GIST不同，SDH缺陷型GIST对伊马替尼（晚期GIST的一线标准治疗（SOC）全身治疗）具有原发性耐药性。它们对其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也相对不敏感，目前，尚无针对晚期SDH缺陷型GIST的标准治疗选择。

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