trastuzumab emtansine（T-DM1），商品名Kadcyla，是一种新型抗体-药物偶联物，由一种有效的细胞毒性药物组成，通过稳定的连接物连接到抗HER2抗体曲妥珠单抗，从而主要针对过度表达HER2受体的细胞进行化疗。一项II期随机试验显示，与标准化疗加曲妥珠单抗相比，T-DM1(Kadcyla)在一线转移性乳腺癌患者中具有良好的活性，并提高了安全性。随后，一项针对曲妥珠单抗预处理的转移性乳腺癌患者的III期试验显示，与拉帕替尼加卡培他滨相比，T-DM1(Kadcyla)与延长无进展生存期和总生存期有关。T-DM1(Kadcyla)代表了乳腺癌患者治疗的重大转变，因为它用一种“智能”药物取代了传统的非靶向化疗，该药物通过使用已知的生物标志物将细胞毒性疗法引导到癌细胞。

以上图片为恩美曲妥珠单抗Kadcyla(赫赛莱)在致泰药业实拍图

大约20%的乳腺癌的特征在于HER2基因的扩增导致HER2（一种跨膜受体酪氨酸激酶）过表达。HER2是EGF受体家族的成员，EGF受体家族是一组细胞表面受体，也包括HER1，通常被称为EGF受体，HER3和HER4。该家族蛋白质通过激活PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/MAPK途径参与促进细胞生长。HER2的扩增可预测侵袭性表型和较差的预后，除非使用抗HER2治疗。

在一项III期研究试验中，991例经过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗而进展的晚期her2阳性乳腺癌患者，被随机分为单独使用T-DM1(Kadcyla)或拉帕替尼加卡培他滨(FDA批准的标准选择)。主要终点为PFS和OS，该试验检测任何原因导致的进展或死亡的危险比(HR)为0.75的准确率为90%，检测任何原因导致的死亡的危险比(HR)为0.80的准确率为80%。

T-DM1(Kadcyla)组患者的中位无进展生存期(PFS)显著延长约3个月（9.6 vs 6.4个月；任何原因导致的进展或死亡的HR:0.65；95%置信区间：0.55–0.77；p<0.001）。OS也显著改善（30.9个月 vs 25.1个月；p<0.001），任何原因死亡的HR为0.68（p=0.0005）。T-DM1(Kadcyla)组和拉帕替尼-卡培他滨组的估计1年生存率分别为85.2%和78.4%。值得注意的是，通过同时降低3级或4级不良事件的发生率（41% vs 57%），存活率得以提高。曲妥珠单抗的主要不良反应——心功能不全的发生率在两个治疗组均较低。T-DM1(Kadcyla)组和拉帕替尼-卡培他滨组共有1.7%和1.6%的患者射血分数低于50%，且至少比基线低15个百分点。只有一名患者在T-DM1(Kadcyla)组出现3级充血性心力衰竭。与拉帕替尼和卡培他滨相比，T-DM1(Kadcyla)的次要终点应答率（44%对31%）和中位应答持续时间（12.6%对6.5个月）均有所改善。

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T-DM1通常耐受性良好，并且似乎没有任何DM1预期的不良反应，DM1是一种与长春花生物碱具有相似作用机制的药物，即神经病变。心源毒性（曲妥珠单抗的一种已知 AE）也一直较低。然而，目前尚不清楚这是由于T-DM1的发病率确实较低，还是上述研究中除TDM4450之外的所有患者之前都接受过曲妥珠单抗，因此通过了“曲妥珠单抗应激试验”。在TDM4450研究中，T-DM1和曲妥珠单抗组之间的心脏毒性发生率似乎相似，但数量太小，不具有显著性。与 T-DM1 相关的心脏事件发生率将在 MARIANNE 试验中进一步解决，这是一项正在进行的大型一线研究，将T-DM1与曲妥珠单抗为基础的方案进行直接比较。

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