BRAF抑制剂为结直肠癌提供了新的治疗标准——恩考芬尼Encorafenib(Braftovi)联合抗EGFR单克隆抗体可提高总体生存率。

结直肠癌是美国第四常见的癌症诊断，与显著的发病率和死亡率相关。尽管发病率总体上似乎在下降，但由于不完全清楚的原因，50岁以下患者的发病率有上升的趋势。假设包括饮食、生活方式和环境暴露的代际变化等因素。大多数患者表现为局限性疾病。

然而，约50%-60%的患者在局部区域治疗不成功后会进展为转移性结直肠癌（mCRC）。

因此，最近的许多研究旨在改善转移性疾病患者的疾病反应和总体生存率（OS），尤其是在传统化疗失败后，以及具有靶向突变的患者。

以上图片为Braftovi(Encorafenib)在致泰药业实拍图

大约5%到15%的mCRC病例中存在BRAF突变，这是一个重要的治疗靶点。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议在诊断为mCRC后筛查所有患者是否存在BRAF突变。不幸的是，BRAF突变与不良预后因素有关，如侵袭性更强的肿瘤、细胞分化不良和右侧心力衰竭。BRAF突变的结直肠癌患者表现出较差的OS和治疗反应，特别是抗血管EGFR抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗作为单药治疗时。 BRAF V600E是一种激活突变，通过在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中激活MEK来维持细胞生长和下游信号转导。当单独使用BRAF抑制剂时，EGFR信号上调，导致细胞持续增殖和存活。这使得研究人员研究了BRAF抑制、MEK抑制和抗EGFR单克隆抗体（mAb）的组合，以协同阻断反馈信号和癌细胞增殖。

BEACON试验（NCT02928224）是一项开放标签的患者3期试验。mCRC患者在至少1线治疗未成功后，随机选择患者1:1:1接受三联疗法（恩考芬尼(Encorafenib)、Binimetini和西妥昔单抗）、双重疗法（恩考芬尼(Encorafenib)和西妥昔单抗）或对照组（西妥昔单抗，含叶酸[叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康]或伊立替康）。在进行预先指定的中期分析时，结果显示，与对照组的5.4个月相比，三联疗法的OS改善了9个月（HR，0.52；95%CI，0.39-0.70；P<0.001）。与双重或三重疗法（分别为61%、50%和58%）相比，在接受对照的患者中，3级或以上不良反应（AE）更常见。三联疗法组最常见的不良事件包括痤疮样皮疹、腹泻和恶心。

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2021年，发布了BEACON试验的最新分析，包括所有患者额外6个月的生存期和客观缓解率(ORR)。在数据截止时，中位随访时间为12.8个月，双联和三联治疗均与9.3个月的OS相关，而对照组为5.9个月，死亡风险降低约40%(三联治疗的HR为0.60;95%CI,0.47-0.75)。尽管该试验没有足够的动力来比较双联和三联治疗组，但该研究在OS和缓解率方面显示了类似的结果。正如预期的那样，在最终的分析中，三联疗法组3级或3级以上的毒副反应率仍高于双重疗法组。与对照组相比，接受双重或三联疗法的患者的生活质量也有所改善。基于这些发现，研究人员得出结论，恩考芬尼(Encorafenib)和西妥昔单抗的双重疗法可以维持OS的益处，并且该方案在2020年4月获得FDA批准，用于mCRC和BRAF V600E突变患者，之前至少有一条治疗路线未成功。

恩考芬尼(Encorafenib)以每日一次剂量300mg，分4粒75mg胶囊给药，可随餐或不随餐给药。与 BRAF 抑制剂相关的重要不良事件需要仔细监测和患者教育，包括增加新发原发性恶性肿瘤（如基底细胞癌和皮肤鳞状癌）的风险。值得注意的是，当使用恩考芬尼(Encorafenib)而不伴随MEK抑制时，更可能出现明显的皮肤病学毒性。患者在治疗期间应每2个月进行一次全面的皮肤病评估，并在治疗结束后进行长达6个月的评估。QTc的延长也是可能的。对于高危患者，可能需要进行基线和定期监测。

正如BEACON试验所证明的，BRAF抑制与抗EGFR单克隆抗体联合使用，与标准治疗相比，OS和ORR的临床显著改善。BEACON试验包括MEK抑制剂Binimetinib、恩考芬尼(Encorafenib)和西妥昔单抗。然而，在OS和更高的毒性率方面没有额外的益处。尽管BEACON试验使用西妥昔单抗抑制EGFR，但帕尼妥单抗被认为在治疗上是等效的，可以根据机构或提供者的偏好进行替代。鉴于这些发现，NCCN指南建议对在至少1次治疗后进展的 BRAF V600E突变型mCRC患者使用恩考芬尼(Encorafenib)和西妥昔单抗或帕尼单抗进行双重治疗。

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