• TKI抑制剂伊马替尼和MEK抑制剂比美替尼的组合在未治疗的晚期胃肠道间质瘤患者中引起了令人鼓舞的反应。

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项2期试验（NCT01991379）的数据，TKI抑制剂伊马替尼（格列卫）和MEK抑制剂比美替尼（Mektovi）的组合在未接受治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中引起了令人鼓舞的反应。

该新型组合在42例可评估患者中获得最佳总缓解率（ORR）为69.0%（双侧95%CI，52.9%-82.4%），达到研究的主要终点。该试验开始时的目标是改善ORR，而伊马替尼单药治疗的历史ORR则为45%至52%。

在数据截止时，其中29名患者根据RECIST v1.1标准确认对治疗有部分反应（PR），95.1%（95%CI，83.5%-99.4%）的患者经历了大约8周的Choi PR。在35名接受欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）联合治疗4周的PET扫描可评估的患者中，22.9%的患者经历了完全的代谢反应，65.7%达到了部分代谢反应。

“这是首个将TKI和MEK抑制剂结合用于GIST一线治疗的临床试验之一，”该研究的主要作者、医学博士、医学肿瘤学家、纪念斯隆·凯特林癌症中心的Ping Chi及其同事写道，“伊马替尼和比美替尼联合治疗初发性晚期GIST是有效的。我们注意到了深刻而持久的反应。”

伊马替尼单药治疗目前是 GIST 患者一线治疗的标准治疗 （SOC）。TKI靶向KIT和PDGFRa突变，这些突变中的大多数都含有这些肿瘤。单药伊马替尼已被证明可导致中位无进展生存期 （PFS），范围为 18.0 至 20.4 个月。此外，在一线接受伊马替尼治疗的患者中，有 10% 至 17% 的患者被证明在 9 年以上没有疾病进展。

除KIT外，ETV1也是众所周知的GIST的成熟主调节器。根据临床前模型的发现，研究人员假设KIT和ETV1与伊马替尼和比美替尼的组合的双重靶向可以增强这种疾病患者的治疗反应。

这项单中心单臂研究纳入了年龄至少为18岁、经组织学证实患有晚期GIST且ECOG表现状态为0或1的患者。患者需要在未接受治疗的情况下接受治疗，或者至少3个月内不再接受伊马替尼辅助治疗。值得注意的是，允许在4周内开始伊马替尼标准治疗并具有可接受终末器官功能的患者。

所有参与者均接受为期2周的伊马替尼导入，每日剂量为400毫克，然后每天400毫克，每天两次，每次30毫克，每28天一个周期。

疾病评估通过CT扫描或MRI进行，这些评估在基线时进行，最初32周每8周进行一次，此后每12周进行一次，直到手术，疾病进展，死亡或戒断。PET扫描也在第一个治疗周期的基线和第一周期结束时进行。

该试验的主要终点是根据RECIST v.1.1标准进行ORR，通过完全缓解或PR测量，关键的次要终点包括Choi和EORTC的反应率，无进展生存期（PFS），总生存期（OS），病理反应和治疗相关不良反应（AEs）。

在2014年9月15日至2020年11月15日期间，共筛查了54名患者，入组了50名患者。共有43名患者接受了至少2剂联合用药，这使它们对安全性具有可评估性，42名患者进行了至少1次随访成像研究，这使它们对疗效具有可评估性。

在接受疗效评估的患者中，中位年龄为60岁（范围为25-78岁），71.4%为男性，85.7%的ECOG体能状态为0。最常见的原发性肿瘤位置包括胃（38.1%），小肠（35.7%）和直肠（11.9%）。人群中存在的主要驱动突变是KIT外显子11，这在69.0%的患者中检测到。

其他数据显示，联合用药实现的12个月临床获益率为83.3%（95%CI，68.6%-93.0%）;在24个月时，这一比率为73.8%（95%CI，58.0%-86.1%）。

在试验方案中未规定的意向治疗分析中，包括3名对伊马替尼（n = 2）和比美替尼（n = 1）不耐受的患者，使用双药的最佳ORR为64.4%（n = 29/45;95%CI，48.8%-78.1%），根据RECIST v1.1标准，Choi为88.6%（95%CI，n = 39/44;95%CI，75.4%-96.2%）。

联合使用的中位PFS为29.9个月（95%CI，24.2- 未达到[NR]）。在24个月时，69.7%（95%CI，53.3%-91.2%）的患者继续没有疾病进展;在30个月时，这一比率为47.8%（95%CI，28.7%-79.6%）。中位OS为NR（95%CI，50.4个月-NR）。在30个月和48个月时，分别有83.0%（95%CI，70.4%-97.8%）和72.8%（95%CI，56.9%-93.1%）的患者存活。

此外，8例局部晚期疾病患者中有5例在治疗后接受了手术，并取得了明显的病理反应。

试验期间未观察到意外毒性。根据研究者的评估，最常见的不良事件是外周（79.1%）和眶周（69.8%）水肿、痤疮样（74.4%）和黄斑丘疹（48.8%）皮疹、腹泻（60.5%），无症状肌酐磷酸激酶升高（100%）、贫血（88.4%）、白细胞减少（58.1%）、血小板计数减少（51.2%）、低磷血症（46.5%）、丙氨酸转氨酶升高（55.8%）和天冬氨酸转氨酶升高（86.1%）。

值得注意的是，3名患者出现了低头综合征；这包括1级3级效应。2名患者通过减少剂量恢复到基线水平，1名患者通过停用比美替尼恢复到基线水平。此外，3例患者左室射血分数（LVEF）降低；其中2名患者出现3级疗效，1名患者在伊马替尼导入阶段出现充血性心力衰竭加重伴LVEF下降。后一名患者因对伊马替尼不耐受，在接受2剂联合用药后停止了试验。3名患者中有2名患者的LVEF下降归因于比美替尼；这些患者在减少药物剂量后恢复到基线心功能，并继续试验。

在本试验中，未观察到至少可能与研究治疗相关的具有临床意义的4级或5级不良事件。

研究作者总结道：“在对晚期GIST患者进行一线治疗时，应在一项随机试验中评估伊马替尼和比美替尼，或类似的组合，并与SOC（单独使用伊马替尼）进行直接比较，同时仔细考虑疗效终点和毒性特征。”

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