Janssen制药公司公布了1b/2期NORSE研究的结果，该研究针对Balversa（erdafitinib）与PD-1抑制剂Cetrelimab联合治疗的转移性或局部晚期尿路上皮癌患者。

在2021年ESMO年度大会上的口头报告——在最新的摘要中报道了Balversa®与PD-1抑制剂联合治疗膀胱癌的有效性和安全性

2021年9月17日，Janssen宣布了NORSE1b/2期研究(NCT03473743)的结果，该研究评估了Balversa®(erdafitinib)与抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单克隆抗体西替利单抗(cetrelimab)的联合应用，与Balversa®单药治疗不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)3或FGFR2基因改变的患者(顺铂是mUC的当前护理治疗标准)进行比较。

初步研究结果表明，Balversa与西曲利单抗联合治疗的患者具有强大的临床活性和反应深度。Balversa与cetrelimab联合治疗的总体安全性与Balversa单药治疗基本一致，并与获批的抗PD-1疗法的已知安全性一致。在分析时，在具有Balversa治疗19例患者的研究者评估的客观响应率（ORR）与cetrelimab组合是68％（95％置信区间[CI];43-87），其21％的（n=4)为完全缓解(CR)，47%为部分缓解(PR)。使用实体瘤反应评估标准1.1版*(RECISTv1.1)标准的可评估患者的疾病控制率(DCR)为90%（95%CI；67-99）。18名接受Balversa单药治疗的患者的ORR为33%（95%CI；13-59），其中一名患者显示CR，28%（n=5）为部分缓解。DCR为100%（95%CI；82-100）。

“PD-1抑制剂已成为包括膀胱癌在内的多种实体瘤的治疗选择。现在，随着我们更多地了解影响治疗结果的遗传因素，我们正在探索新的治疗方法，以帮助具有特定突变的患者，包括FGFR改变和融合，”泌尿肿瘤学教授、MRCP医学博士ThomasPowles说，伦敦Barts癌症研究所主任和主要研究调查员。“通过erdafitinib和cetrelimab的这种组合，我们的目标是改变肿瘤微环境，使其更容易接受PD-1干预。”

成纤维细胞生长因子受体是受体酪氨酸激酶家族，可通过多种肿瘤类型的基因改变激活，可能导致肿瘤细胞生长和存活增加。大约20%被诊断为mUC的患者具有FGFR基因改变。目前mUC的护理标准是基于顺铂的化疗，但是，超过50%的mUC患者可能不符合顺铂治疗的条件，这凸显了对新治疗方案的需求。新诊断出的mUC患者的替代选择包括不同的化疗方案或PD-1抑制剂，它们可增强T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。

ESMO上展示的研究结果建立在不断增长的Balversa数据集之上。2019年，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准Balversa作为一种每日一次的口服FGFR激酶抑制剂，用于具有易感FGFR3和FGFR2基因改变且在治疗期间或期间出现进展的mUC患者。至少接受过一次含铂化疗后，包括在新辅助或辅助含铂化疗的12个月内。该适应症在基于肿瘤反应率的加速批准下获得批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Balversa联合西曲利单抗(n=24)的安全性概况与Balversa单药治疗(n=24)相似，最常见的治疗出现的不良事件(AE)是高磷血症（Balversa与cetrelimab与Balversa单药治疗，58%与58%）、口腔炎（54%与63%）、腹泻（42%与50%）、口干（58%与21%）、皮肤干燥（38%与21%）和贫血（25%对25%）。3-4级不良事件发生在Balversa12例（50％）与cetrelimab臂和在Balversa9例（38％）组合臂。在Balversa联合西曲利单抗组中，最常见的3-4级AE是口腔炎（n=3[12.5%]）、脂肪酶增加（n=3[12.5%]）和疲劳（n=2[8.3%])；在Balversa组中，这些是贫血（n=3患者[12.5%]）和一般身体健康恶化（n=3[12.5%]）。

“作为首个获批用于铂类化疗后FGFR3或FGFR2基因改变的局部晚期或转移性膀胱癌患者的靶向治疗，我们对继续支持Balversa的安全性和有效性及其对这些患者的益处的数据感到鼓舞具有高度未满足的医疗需求。通过研究Balversa和cetrelimab两种活性药物，我们的目标是最大限度地提高这种联合方法对这些患者的潜在益处，”医学博士、后期开发和全球医疗事务副总裁CraigTendler说,肿瘤学,JanssenResearch&Development,LLC.“Balversa的持续发展反映了Janssen不断致力于为膀胱癌患者提供更个性化的治疗方法，一种非常需要使用创新方法进行更有效治疗的疾病。”

*RECIST（版本1.1）是指实体瘤中的反应评估标准，这是衡量实体瘤对治疗的反应程度的标准方法，基于肿瘤是缩小、保持不变还是增大。

关于NORSE研究

NORSE(NCT03473743)是一项开放标签、1b/2期多中心研究，针对Balversa联合西曲利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌和FGFR3或FGFR2基因改变的患者。参加1b期的参与者可能已经接受了任意数量的先前治疗，而参加2期的参与者之前没有接受过转移性疾病的全身治疗，并且没有资格接受基于顺铂的化疗，目前是标准的护理。1b期确定了Balversa推荐的2期剂量(RP2D)与cetrelimab结合，第2阶段评估RP2D的安全性和有效性。该研究分三个阶段进行：筛选阶段、治疗阶段和随访阶段。研究评估包括功效、药代动力学、药效学、免疫原性、生物标志物和安全性。NORSE研究的第2阶段部分的注册目前正在进行中。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌，也称为移行细胞癌，始于膀胱的最内层。它是最常见和最常见的膀胱癌形式，占所有膀胱癌的90%以上。大约五分之一(20%)被诊断为mUC的患者具有FGFR基因改变。成纤维细胞生长因子受体是受体酪氨酸激酶家族，可通过多种肿瘤类型的基因改变激活，这些改变可能导致肿瘤细胞生长和存活增加。在美国，估计每年有多达3,000名尿路上皮癌患者的FGFR基因改变检测呈阳性。成纤维细胞生长因子受体基因改变可以通过FDA批准的伴随诊断检测。已经扩散到身体远端部位的IV期转移性膀胱癌患者的五年生存率目前为6%。

关于Balversa

Balversa(erdafitinib)是一种每日一次的口服FGFR激酶抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗具有易感FGFR3或FGFR2基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)成人患者。在至少一种含铂化疗期间或之后出现进展，包括在新辅助或辅助含铂化疗的12个月内。根据FDA批准的Balversa伴随诊断选择患者进行治疗。有关FDA批准的检测尿路上皮癌FGFR基因改变的测试的信息，该适应症在基于肿瘤反应率的加速批准下获得批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Balversa正在研究在多个临床试验，包括第3阶段THOR（NCT03390504）的研究评估Balversa与标准护理，包括化疗（多西他赛或长春氟宁）或抗PD-1剂pembrolizumab的，在参与者具有先进尿路上皮癌和选定的FGFR畸变与疾病进展后一种先前的治疗；第2期THOR-2/BLC2003研究(NCT04172675)研究了Balversa与研究者在接受卡介苗芽孢杆菌治疗并复发高危非肌肉浸润性膀胱癌的参与者中选择膀胱内化疗；以及评估Balversa的第二阶段RAGNAR(NCT04083976)研究用于晚期实体瘤和FGFR基因改变的患者。

如需更多信息，请访问www.Balversa.com。

关于Cetrelimab

Cetrelimab是Janssen发现和开发的研究性程序性细胞死亡受体-1(PD-1)单克隆抗体，正在研究作为联合治疗方法治疗膀胱癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。Cetrelimab还在Janssen肿瘤学产品组合中的多种联合方案中进行评估。

Balversa重要安全信息

警告和注意事项

眼部疾病–Balversa可引起眼部疾病，包括导致视野缺损的中央浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离(CSR/RPED)。
25%接受Balversa治疗的患者报告了CSR/RPED，至首次发作的中位时间为50天。3%的患者报告了涉及中央视野的3级CSR/RPED。CSR/RPED在13%的患者中得到解决，13%的患者在研究截止时仍在进行中。CSR/RPED分别导致9%和14%的患者中断和减少剂量，3%的患者停用Balversa。Balversa治疗期间28%的患者出现干眼症状并且在6%的患者中为3级。所有患者都应根据需要使用眼部镇痛剂预防干眼症。

在治疗的前4个月和之后每3个月每月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急检查视力症状。眼科检查应包括视力评估、裂隙灯检查、眼底镜检查和光学相干断层扫描。当CSR发生时不给Balversa，如果在4周内未解决或严重程度为4级，则永久停药。对于眼部不良反应，遵循剂量修改指南。

高磷血症–磷酸盐水平的增加是Balversa的药效学作用。76%的Balversa治疗患者报告高磷血症为不良反应。开始Balversa后，任何级别的高磷血症事件的中位发病时间为20天（范围：8-116）。32%的患者在Balversa治疗期间接受了磷酸盐结合剂。监测高磷血症并在需要时遵循剂量调整指南。

胚胎-胎儿毒性——根据作用机制和动物生殖研究的发现，Balversa给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。在一项大鼠胚胎-胎儿毒性研究中，厄达替尼在暴露于低于人类暴露的所有研究剂量时具有胚胎毒性和致畸性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在Balversa治疗期间和最后一次给药后一个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜能女性伴侣的男性患者在Balversa治疗期间和最后一次给药后一个月内使用有效的避孕措施。

最常见的不良反应包括实验室异常≥20%：

磷酸盐增加(76%)、口腔炎(56%)、疲劳(54%)、肌酐增加(52%)、腹泻(47%)、口干(45%)、甲溶解(41%)、丙氨酸氨基转移酶增加(41)%)、碱性磷酸酶升高(41%)、钠降低(40%)、食欲下降(38%)、白蛋白降低(37%)、味觉障碍(37%)、血红蛋白降低(35%)、皮肤干燥(34%))、天冬氨酸转氨酶升高(30%)、镁降低(30%)、干眼症(28%)、脱发(26%)、掌跖红斑感觉综合征(26%)、便秘(28%)、磷酸盐降低(24)%)、腹痛(23%)、钙增加(22%)、恶心(21%)和肌肉骨骼疼痛(20%)。最常见的3级或更高的不良反应(>1%)是口腔炎(9%)、指甲营养不良*、掌跖红斑感觉综合征(6%)、甲沟炎(3%)、指甲疾病*、角膜炎*、甲溶解*(10%)和高磷血症。

*包括在甲亢中。包括在干眼症中。

• 在1%的患者中出现致命结果的不良反应是急性心肌梗塞。
• 41%的患者发生严重不良反应，包括眼部疾病(10%)。
• 13%的患者因不良反应而永久停药。永久停药的最常见原因包括眼部疾病(6%)。
• 68%的患者发生了剂量中断。需要中断给药的最常见不良反应包括高磷血症(24%)、口腔炎(17%)、眼部疾病(17%)和掌跖红斑感觉综合征(8%)。
• 53%的患者出现剂量减少。减少剂量的最常见不良反应包括眼部疾病(23%)、口腔炎(15%)、高磷血症(7%)、掌跖红斑感觉综合征(7%)、甲沟炎(7%)和指甲营养不良(6%)）。

药物相互作用

• 中度CYP2C9或强CYP3A4抑制剂：考虑替代药物或密切监测不良反应。
• 强CYP2C9或CYP3A4诱导剂：避免与Balversa一起使用。
• 中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂：将Balversa剂量增加至9mg。
• 血清磷酸盐水平改变剂：避免在初始剂量调整期前与可改变血清磷酸盐水平的药物同时使用。
• CYP3A4底物：避免与治疗指数窄的敏感CYP3A4底物同时使用。
• OCT2底物：考虑替代药物或根据耐受性考虑减少OCT2底物的剂量。
• P-gp底物：在施用治疗指数较窄的P-gp底物之前或之后至少6小时将Balversa分开施用。

在特殊人群中使用

哺乳期——由于erdafitinib在母乳喂养的儿童中可能产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在Balversa治疗期间和最后一次给药后的一个月内不要进行母乳喂养。

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