什么是Braftovi？

Braftovi(encorafenib)是一种激酶抑制剂，与binimetinib联合用于治疗治疗的患者不可切除或转移黑色素瘤具有经FDA批准的测试确定的BRAFV600E或V600K突变。

Braftovi的副作用是什么？

Braftovi与binimetinib联合使用的常见副作用有：

疲劳，恶心，呕吐，肚子疼，关节痛，发烧，便秘，肌肉弱点，四肢疼痛，皮肤，皮疹增厚，皮肤干燥，脱发，瘙痒，头痛，头晕，四肢神经痛和出血

如果您有过敏反应的迹象，请寻求紧急医疗帮助：荨麻疹；呼吸困难；面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

如果您同时服用encorafenib和binimetinib，则更有可能发生某些副作用。如果您有以下情况，请立即致电您的医生：

眼睛疼痛或肿胀，视力模糊，看到灯光周围的光晕，看到视线中有色斑；

手或脚上的严重皮疹、皮肤疼痛或肿胀、发红和脱皮；

快速或剧烈的心跳、胸腔颤动、呼吸急促和突然头晕（比如你可能会昏倒）；或者有出血迹象、虚弱、头晕、头痛、流鼻血、直肠出血、血便或柏油样便、咳血或呕吐，看起来像咖啡渣。

这不是副作用的完整列表，可能会发生其他副作用。请向医生征询有关副作用的医疗建议。

Braftovi的剂量

Braftovi的推荐剂量为每天一次口服450mg，与binimetinib联用。带或不带食物服用Braftovi。

哪些药物、物质或膳食补充剂与Braftovi相互作用？

Braftovi可能与强或中度CYP3A4抑制剂或诱导剂相互作用，包括葡萄柚汁、激素避孕药和延长QT间期的药物。告诉医生您正在服用的所有药物和补充剂。

怀孕和哺乳期间的Braftovi

如果您怀孕或计划怀孕，请在使用Braftovi之前告诉您的医生。它会伤害胎儿。目前尚不清楚Braftovi是否会从母乳中排泄。由于在母乳喂养的婴儿中使用Braftovi可能会产生严重的副作用，因此在使用Braftovi时不建议进行母乳喂养。

Braftovi(Encorafenib)作用机制

Encorafenib是一种激酶抑制剂，靶向BRAFV600E和野生型BRAF和CRAF，在无细胞体外试验中IC50值分别为0.35、0.47和0.3nM。BRAF基因（如BRAFV600E）的突变可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib还能够在体外结合其他激酶，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，并以临床可达到的浓度(0.9µM)减少配体与这些激酶的结合。

Encorafenib抑制表达BRAFV600E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入表达BRAFV600E的肿瘤细胞的小鼠中，encorafenib诱导了与RAF/MEK/ERK信号通路抑制相关的肿瘤消退。

Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，encorafenib和binimetinib的共同给药在BRAF突变阳性细胞系中产生更大的体外抗增殖活性，并在人类黑色素瘤-具有BRAFV600E突变的异种移植物的研究中抑制肿瘤生长方面产生更大的抗肿瘤活性在老鼠身上。此外，与单独使用任何一种药物相比，encorafenib和binimetinib的组合延迟了小鼠BRAFV600E突变人类黑色素瘤异种移植物中耐药性的出现。

在BRAF突变的CRC的背景下，EGFR介导的MAPK信号通路激活的诱导被确定为对BRAF抑制剂产生抗性的机制。BRAF抑制剂和靶向EGFR的药物的组合可以克服非临床模型中的这种耐药机制。在BRAFV600E突变的结直肠癌小鼠模型中，联合使用encorafenib和西妥昔单抗比单独使用任何一种药物具有更强的抗肿瘤作用。

Braftovi(Encorafenib)临床研究

BRAFV600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

在一项随机、活性对照、开放、多中心研究(COLUMBUS;NCT01909453)中研究了BRAFTOVI与binimetinib联合使用。如生物梅里埃THxIDBRAF测试所示，符合条件的患者必须患有具有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。允许患者接受辅助免疫疗法和先前针对不可切除的局部晚期或转移性疾病的免疫疗法。禁止以前使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂。根据美国癌症联合委员会(AJCC)分期（IIIB、IIIC、IVM1a或IVM1b，与IVM1c）、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态（0对是对否）对随机化进行分层。

患者随机(1:1:1)接受BRAFTOVI 450mg每天一次联合binimetinib 45mg每天两次（BRAFTOVI联合binimetinib）、BRAFTOVI300mg每天一次或威罗菲尼960mg每天两次。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。下面仅描述批准剂量（BRAFTOVI450mg与binimetinib45mg组合）的结果。

主要疗效参数是无进展生存期(PFS)，这是通过盲法独立中央审查评估的，以比较BRAFTOVI与binimetinib和vemurafenib的组合。其他疗效参数包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)以及缓解持续时间(DoR)，这些参数由中央审查进行评估。

共有577名患者被随机分组，其中192名在BRAFTOVI联合binimetinib组、194名在BRAFTOVI组和191名在vemurafenib组。在随机分配至BRAFTOVI联合binimetinib组或vemurafenib组的383名患者中，中位年龄为56岁（20至89岁），59%为男性，91%为白人，72%的基线ECOG状态为0.95%(95%)患有转移性疾病，65%为IVM1c期，4%接受过先前针对CTLA-4、PD-1或PD-L1的抗体。28%(28%)的基线血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，45%有≥3个器官在基线时有肿瘤受累，3%有脑转移。根据集中检测，100%患者的肿瘤检测出BRAF突变阳性；BRAFV600E(88%)、BRAFV600K(11%)或两者(<1%)。

与威罗菲尼相比，BRAFTOVI联合binimetinib显示出PFS的统计学显著改善。

在一项随机、主动对照、开放、多中心研究（BEACONCRC；NCT02928224）中对BRAFTOVI与西妥昔单抗联合进行了研究。符合条件的患者必须使用QiagentherascreenBRAFV600ERGQ聚合酶链反应试剂盒(PCR)检测到BRAFV600E突变阳性转移性结肠癌(CRC)，并且在接受1或2次先前治疗后疾病进展。其他重要的入选标准是，既往未接受过RAF、MEK或EGFR抑制剂治疗，根据与肿瘤RAS状态和ECOG体能状态(PS)0-1相关的局部标记，有资格接受西妥昔单抗治疗。随机化基于东部肿瘤合作组(ECOG)的体能状态（0对1）、伊立替康的既往使用情况（是对1分）。

患者按1:1:1随机分配至以下治疗组之一：

BRAFTOVI300mgpo每天一次与西妥昔单抗联合（BRAFTOVI/西妥昔单抗臂）
BRAFTOVI300mg每天一次口服，与binimetinib和西妥昔单抗联合
伊立替康联合西妥昔单抗或FOLFIRI联合西妥昔单抗（对照组）
所有患者的西妥昔单抗首次给药剂量为400毫克/平方米，随后每周250毫克/平方米。

对照组中的患者在每28天周期的第1天和第15天静脉注射西妥昔单抗或静脉注射FOLFIRI（第1天和第15天服用伊立替康180mg/m²；第1天服用亚叶酸400mg/m²）和15；然后在第1天和第15天推注氟尿嘧啶400毫克/平方米，然后连续输注2400毫克/平方米/天超过2天）。

治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。下面仅描述批准的方案（BRAFTOVI与西妥昔单抗联合）的结果。

主要疗效参数是总生存期(OS)。其他疗效参数包括无进展生存期(PFS)、总体反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)，由盲法独立中央审查(BICR)评估。在所有随机分组的患者中研究了OS和PFS。ORR和DoR在前220名参加BRAFTOVI/西妥昔单抗随机部分和研究对照组的患者的子集中进行了评估。

共有220名患者被随机分配到BRAFTOVI/西妥昔单抗组，221名患者被随机分配到对照组。这441名患者的平均年龄为61岁；53%是女性；80%是白人，15%是亚洲人。百分之五十(50%)的ECOG体能状态最初为0；66%接受过1种先前治疗，34%接受过2种；93%以前接受过奥沙利铂，52%以前接受过伊立替康。

与活性比较剂相比，BRAFTOVI联合西妥昔单抗在OS、ORR和PFS方面显示出统计学上的显著改善。

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