美国 FDA已批准 Padcev®（enfortumab vedotin-ejfv）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的适应症

-根据确认性EV-301试验的总体生存结果常规批准

-基于Pivotal EV-201试验的队列2，FDA批准的第一种也是唯一一种针对顺铂不合格且先前接受过一种或多种先前治疗的尿路上皮癌患者的疗法

安斯泰来制药公司和SeaGen的公司宣布美国食品和药物管理局(FDA)授予Padcev ^® (enfortumab vedotin-ejfv)在美国的常规批准，此外还批准了一项新的适应症，用于治疗不符合含顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者化疗并且以前接受过一种或多种先前的治疗。不符合顺铂条件的患者通常治疗选择有限且预后不良。

2019年，FDA加速批准Padcev用于治疗先前（新辅助）或（辅助）手术前接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，或在局部晚期或转移性尿路上皮癌环境中。从加速批准到常规批准的转换和标签扩展是基于实时肿瘤学审查(RTOR)试点计划下审查的两个补充生物制剂许可申请(sBLA)。

“FDA决定将加速批准转换为常规批准是基于EV-301 3期试验的数据，该试验的主要终点是Padcev与化疗治疗的患者的总生存期，”医学博士、博士AndrewKrivoshik说.，安斯泰来高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人。“有了Padcev，医生们第一次可以在接受含铂疗法和免疫疗法治疗后，使用FDA批准的疗法治疗晚期尿路上皮癌，该疗法已证明与化疗相比具有总体生存益处。”

EV-301试验将Padcev与化疗在先前接受过铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者（n=608）中进行了比较。在预先指定的中期分析时，在试验中接受Padcev治疗的患者（n=301）比接受化疗的患者（n=307）的中位寿命长3.9个月。中位总生存期分别为12.9个月和9.0个月[危险比=0.70（95%置信区间[CI]：0.56,0.89），p=0.001]。最常见的所有级别不良反应(≥20%)包括皮疹、疲劳、周围神经病变、脱发、食欲下降、腹泻、瘙痒、恶心、便秘、味觉障碍、肌肉骨骼疼痛、干眼症、发热、腹痛和贫血。

“Padcev是FDA批准的第一种也是唯一一种用于接受免疫治疗但不能接受顺铂的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗法，” Seagen首席医疗官RogerDansey医学博士说。“由于FDA的实时肿瘤学审查，我们能够尽早为这些患者提供Padcev，因为他们的年龄或合并症的治疗选择有限。”

EV-201试验的队列2在先前接受过PD-1/L1抑制剂治疗但未在这种情况下接受含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=89）中评估了Padcev，并且没有资格使用顺铂。中位随访16个月后，接受Padcev的患者中有51%获得了客观缓解[95%CI：39.8,61.3]，每次盲法独立中央审查，中位缓解持续时间为13.8个月[95%CI：6.4，未达到]。最常见的所有级别不良反应(≥20%)包括皮疹、周围神经病变、脱发、疲劳、食欲下降、贫血、腹泻、瘙痒、体重减轻、恶心、干眼和味觉障碍。

“几乎一半的晚期膀胱癌患者无法接受基于顺铂的化疗。其中许多患者将接受一线免疫治疗。如果他们的癌症没有反应——或者如果在先前对免疫治疗反应后出现进展——则迫切需要需要更多的治疗选择，因为目前没有标准的护理，”华盛顿大学医学院医学系肿瘤学部医学博士、EV-201试验的首席研究员Evan Y. Yu说，其中所有患者之前接受过免疫疗法治疗。“对enfortumab vedotin的新监管批准是一项重要的临床进展，可以帮助满足这一未满足的需求。”

请参阅本新闻稿末尾的重要安全信息，包括黑框警告。

在全球范围内，每年报告大约573,000例膀胱癌新病例和超过212,000例死亡。¹ Padcev是一项强有力的开发计划的主题，旨在解决尿路上皮癌和其他实体瘤连续体中未满足的需求。

FDA的RTOR计划旨在探索更有效的审查过程，以确保尽早为患者提供安全有效的治疗方法。该机构的审查也是作为奥比斯计划的一部分进行的，奥比斯计划是FDA肿瘤学卓越中心的一项举措，为参与的国际卫生当局之间同时提交和审查肿瘤药物提供了一个框架。通过Orbis项目，澳大利亚和加拿大的卫生当局正在继续审查来自EV-301和EV-201的数据以进行初始注册。

关于EV-301试验

EV-301试验( NCT03474107 )是一项全球性、多中心、开放标签、随机3期试验，旨在在608名局部患有先前接受过PD-1/L1抑制剂和铂类疗法治疗的晚期或转移性尿路上皮癌。²主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、总缓解率、缓解持续时间和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活质量参数的评估。结果发表在新英格兰医学杂志上。

关于EV-201试验

EV-201试验( NCT03219333 )是enfortumab vedotin的单臂、多队列、多中心、关键性2期临床试验，用于治疗既往接受过药物治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。PD-1或​​PD-L1抑制剂，包括那些也接受过含铂化疗的患者（队列1）和在这种情况下未接受过含铂化疗且不符合顺铂治疗的患者（队列2）. 该试验在国际多个中心招募了队列1中的125名患者和队列2中的89名患者。³主要终点是每个盲法独立中央审查确认的客观反应率。次要终点包括对反应持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性的评估。队列2的结果发表在《柳叶刀肿瘤学》上。

关于Padcev ^® (enfortumab vedotin-ejfv)

Padcev是一种一流的抗体药物偶联物(ADC)，针对Nectin-4，一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。^4,5 非临床数据表明Padcev的抗癌活性是由于它与表达Nectin-4的细胞结合，随后抗肿瘤剂单甲基auristatin E (MMAE)内化和释放到细胞中，这导致细胞不繁殖（细胞周期停滞）和程序性细胞死亡（细胞凋亡）。⁵  Padcev由Astellas和Seagen共同开发。

黑框警告：严重的皮肤反应

• Padcev可引起严重和致命的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，主要发生在第一个治疗周期，但也可能稍后发生。
• 密切监测患者的皮肤反应。
• 立即停用Padcev，并考虑将疑似SJS或TEN或严重皮肤反应转诊至专业护理。
• 确诊SJS或TEN的患者永久停用Padcev；或4级或复发性3级皮肤反应。

Padcev适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者，这些患者：

• 之前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂和含铂化疗，或
• 不符合含顺铂化疗的条件，并且以前接受过一种或多种先前的治疗。

重要安全信息

警告和注意事项

皮肤反应 接受Padcev治疗的患者发生严重的皮肤不良反应，包括致命的SJS或TEN病例。SJS和TEN主要发生在第一个治疗周期，但也可能发生在以后。在临床试验中，接受Padcev治疗的680名患者中有55%发生了皮肤反应。23%(23%)的患者有斑丘疹，33%有瘙痒。13%的患者发生3-4级皮肤反应，包括斑丘疹、红斑皮疹、皮疹或药疹、对称性药物相关擦伤和弯曲皮疹(SDRIFE)、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红斑感觉迟钝. 在临床试验中，出现严重皮肤反应的中位时间为0.6个月（范围：0.1至6.4）。在经历导致剂量中断的皮肤反应然后重新开始Padcev的患者（n=59）中，24%的患者以相同剂量重新开始，16%的患者以减少的剂量重新开始发生严重皮肤反应。皮肤反应导致2.6%的患者停用Padcev。在整个治疗过程中密切监测患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑外用皮质类固醇和抗组胺药。对于疑似SJS或TEN或严重（3级）皮肤反应，应停用Padcev并转诊接受专门护理。在确诊SJS或10或4级或复发3级皮肤反应的患者中永久停用Padcev。皮肤反应导致2.6%的患者停用Padcev。在整个治疗过程中密切监测患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑外用皮质类固醇和抗组胺药。对于疑似SJS或TEN或严重（3级）皮肤反应，应停用Padcev并转诊接受专门护理。在确诊SJS或10或4级或复发3级皮肤反应的患者中永久停用Padcev。皮肤反应导致2.6%的患者停用Padcev。在整个治疗过程中密切监测患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑外用皮质类固醇和抗组胺药。对于疑似SJS或TEN或严重（3级）皮肤反应，应停用Padcev并转诊接受专门护理。确认SJS或10的患者，或4级或复发的3级皮肤反应，永久停用Padcev。

高血糖和糖尿病酮症酸中毒(DKA)，包括致命事件，发生在有或没有预先存在糖尿病的患者中，接受Padcev治疗。基线血红蛋白A1C≥8%的患者被排除在临床试验之外。在临床试验中，接受Padcev治疗的680名患者中有14%出现高血糖；7%的患者出现3-4级高血糖症。在体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者中，3-4级高血糖的发生率持续增加。百分之五(5%)的患者需要开始胰岛素治疗以治疗高血糖症。发生高血糖的中位时间为0.6个月（范围：0.1至20.3）。0.6%的患者因高血糖导致停用Padcev。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有患糖尿病或高血糖症风险的患者的血糖水平。

肺炎 接受Padcev治疗的患者发生严重、危及生命或致命的肺炎。在临床试验中，接受Padcev治疗的680名患者中有3.1%患有任何级别的肺炎，0.7%患有3-4级。在临床试验中，肺炎发作的中位时间为2.9个月（范围：0.6至6）。监测患者是否有指示肺炎的体征和症状，例如缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查中的间质浸润。通过适当的调查评估并排除导致此类体征和症状的感染性、肿瘤性和其他原因。对于发生持续性或复发性2级肺炎并考虑减少剂量的患者，应停用Padcev。在所有3或4级肺炎患者中永久停用Padcev。

在临床试验中，接受Padcev治疗的680名患者中有52%发生了周围神经病变（PN） ，其中39%患有感觉神经病变，7%患有肌肉无力，6%患有运动神经病变；4%的人经历了3-4级反应。PN发生在接受Padcev治疗的患者中，无论是否存在预先存在的PN。发生≥2级PN的中位时间为4.6个月（范围：0.1至15.8个月）。神经病变导致5%的患者停止治疗。监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病变的症状，并在发生PN时考虑中断Padcev的剂量或减少剂量。发生≥3级PN的患者永久停用Padcev。

眼部疾病 在安排眼科检查的临床试验中，384名接受Padcev治疗的患者中有40%报告了这种情况。大多数这些事件涉及角膜，包括与干眼症相关的事件，例如角膜炎、视力模糊、流泪增多、结膜炎、角膜缘干细胞缺乏和角膜病变。在Padcev治疗期间，34%的患者出现干眼症状，13%的患者出现视力模糊。出现症状性眼部疾病的中位时间为1.6个月（范围：0至19.1个月）。监测患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或未消退，请考虑使用人工泪液预防干眼症和眼科评估。如果眼科检查后有指征，请考虑使用眼科局部类固醇治疗。

输注部位外渗 在给予Padcev后观察到继发于外渗的皮肤和软组织反应。在680名患者中，1.6%的患者出现皮肤和软组织反应，其中0.3%的患者出现3-4级反应。反应可能会延迟。红斑、肿胀、体温升高和疼痛在外渗后2-7天恶化，并在高峰后1-4周内消退。两名患者(0.3%)出现继发性蜂窝织炎、大疱或脱落的外渗反应。在开始Padcev之前确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的外渗。如果发生外渗，停止输注并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性 Padcev用于孕妇时可导致胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在Padcev治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜能女性伴侣的男性患者在Padcev治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

最常见的不良反应，包括实验室异常(≥20%)
皮疹、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、葡萄糖升高、肌酐升高、疲劳、PN、淋巴细胞降低、脱发、食欲下降、血红蛋白降低、腹泻、钠降低、恶心、瘙痒，磷酸盐减少，味觉障碍，丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加，贫血，白蛋白减少，中性粒细胞减少，尿酸盐增加，脂肪酶增加，血小板减少，体重减少和皮肤干燥。

EV-301研究：296名先前接受过PD-1/L1抑制剂和铂类 化疗的患者。

47%接受Padcev治疗的患者发生严重不良反应；最常见（≥2%）是尿路感染、急性肾损伤（各7%）和肺炎（5%）。3%的患者发生了致命的不良反应，包括多器官功能障碍（1.0%）、肝功能障碍、感染性休克、高血糖、肺炎和盆腔脓肿（各0.3%）。17%的患者发生导致停药的不良反应；最常见的(≥2%)是PN(5%)和皮疹(4%)。61%的患者发生导致剂量中断的不良反应；最常见(≥4%)是PN(23%)、皮疹(11%)和疲劳(9%)。34%的患者发生导致剂量减少的不良反应；最常见的(≥2%)是PN(10%)、皮疹(8%)、食欲下降和疲劳(各3%)。临床相关不良反应（<

EV-201，队列2研究：89名先前接受过PD-1/L1抑制剂治疗且不符合铂类化疗条件的患者。

39%接受Padcev治疗的患者发生严重不良反应；最常见（≥3%）是肺炎、败血症和腹泻（各5%）。8%的患者发生了致命的不良反应，包括急性肾损伤（2.2%）、代谢性酸中毒、败血症、多器官功能障碍、肺炎和肺炎（各1.1%）。20%的患者发生导致停药的不良反应；最常见的(≥2%)是PN(7%)。60%的患者发生导致剂量中断的不良反应；最常见(≥3%)是PN(19%)、皮疹(9%)、疲劳(8%)、腹泻(5%)、AST升高和高血糖症(各3%)。49%的患者发生导致剂量减少的不良反应；最常见的(≥3%)是PN(19%)、皮疹(11%)和疲劳(7%)。临床相关不良反应(<15%)包括呕吐(13%)、

药物相互作用

其他药物对Padcev（双重P-gp和强CYP3A4抑制剂）的 影响与双重P-gp和强CYP3A4抑制剂
同时使用可能会增加未结合的单甲基auristatinE暴露，这可能会增加Padcev毒性的发生率或严重程度。当Padcev与双重P-gp和强CYP3A4抑制剂同时给予时，密切监测患者的毒性迹象。

特殊人群

哺乳 建议哺乳妇女在Padcev治疗期间和最后一次给药后至少3周内不要进行母乳喂养。

肝损害 中度或重度肝损害患者避免使用Padcev。

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