尽管胆道癌的遗传构成很丰富，但直到最近，该领域才显示出在晚期环境中使用有效的靶向药物（培美替尼Pemazyre和依维替尼Tibsovo）治疗患者的益处。

Flavio G. Rocha博士解释说，尽管胆道癌的遗传构成很丰富，但直到最近，该领域才显示出使用有效靶向药物治疗患者的益处，例如在晚期环境中使用Pemazyre(pemigatinib培美替尼)和Tibsovo(ivosidenib依维替尼)。 他补充说，在检查术前环境中，检查可采取行动的目标有望继续保持这种势头。

“胆管癌最令人兴奋的发展是分子图谱的未来，”Rocha说，他是Hedinger主席，外科肿瘤学部门的负责人，同时也是Knight癌症研究所的首席医生，在第六届胃肠肿瘤学院的演讲中，由医师教育资源®有限责任公司主办的项目。

分子轮廓分析潜在应用的首批证明之一来自2期FIGHT-202试验，该试验将具有FGFR状况且经过局部治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者分层为3个队列。队列A（计划中，n = 100）由具有FGFR2融合或重排的患者组成，队列B（计划中，n = 20）由具有其他FGF / FGFR改变的患者组成，队列C（计划的，n = 20）由以下没有FGF / FGFR改变的患者组成。所有患者每天接受一次13.5 mg Pemazyre(pemigatinib培美替尼)（一种选择性的FGFR1 / 2/3口服抑制剂），疗程为2周/ 1周。

主要终点（通过独立的中央评估确认为队列A的客观缓解率）为35.5％，中位缓解时间为7.5个月。35.5％的ORR包括3例（2.8％）完全缓解和35例（32.7％）部分缓解以及50例（46.7％）病情稳定的患者，疾病控制率为82％。

在中位随访时间为15.4个月，中位治疗时间为7.2个月时，具有FGFR2 融合/重排的患者中位总生存期（OS）为21.1个月 （95％CI，14.8，不可评估[NE]；队列）一种）。 在进行19.9个月的中位随访后，具有其他FGF / FGFR改变的患者（95％CI，2.1-10.6;队列B）的中位OS仅6.7个 月，而在FGF / FGFR 改变后没有FGF / FGFR改变的患者中仅4.0个月 中位随访24.2个月（95％CI，2.3-6.5；队列C）。

Rocha说：“到目前为止，具有[ FGFR2 ]融合和易位的队列确实受益最大。” “在二线治疗中，我们在该人群中看到的中位OS为21个月，这远远超出了ABC-06试验(即FOLFOX)的当前标准。”

2020年4月，FDA根据FIGHT-202试验的初步结果批准Pemazyre(pemigatinib培美替尼)用于治疗经既往治疗的、局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2融合或重排的患者。

其他正在研究的用于胆管癌的FGFR抑制剂包括infigratinib，该药物目前在FDA中处于优先审查状态，以及futibatinib，derazantinib和erdafitinib（Balversa）。所有这些在FGFR2融合阳性胆管癌患者中显示出的ORR约为20.7%至57%

Rocha说：“由于我们不想等待（高级阶段）的结果，因此与胆管癌基金会合作，我们正在OPT-IC试验中研究[新辅助治疗]的概念。”

在肝内胆管癌FGFR2融合的最佳术前治疗(OPT-IC)试验(NCT03579771)中，可切除的肝内胆管癌患者将进行循环肿瘤DNA的分子谱分析，然后进行1个周期的吉西他滨、白蛋白-紫杉醇(Abraxane)和顺铂(GAP)化疗。FGFR2融合的患者(计划，n = 10)将继续接受2个周期的FGFR2抑制剂，随后进行手术和辅助治疗，而未进行FGFR2融合的患者(计划，n = 30)将接受另外2个周期的GAP化疗，随后进行手术和辅助治疗。

可行性将作为研究的主要结果，其次是缓解和无复发生存。

Rocha说，IDH突变是另一种常见的改变，可以在肝外和肝内胆管癌和胆囊癌中看到。

ClarIDHy 3期试验的结果将Tibsovo(ivosidenib依维替尼)应用于IDH1突变患者。在这项试验中，预先治疗过idh1突变型胆管癌的患者被随机分为2:1组和500mg组，每日1次，28天为一个周期(±2天;N = 124)或安慰剂(N = 61)，值得注意的是，对于疾病进展的患者，允许从安慰剂组向Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组交叉。

盲独立放射中心的无进展生存期(PFS)为本研究的主要终点。Tibsovo(ivosidenib依维替尼)和安慰剂组的中位无进展生存期分别为2.7个月和1.4个月（HR，0.37； 95％CI，0.25-0.54；  P  <.001）。Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组的6个月无进展生存期(PFS)率为32%，安慰剂组则无法评估。12个月无进展生存率分别为22%和无法评估。疾病控制率分别为53%和28%。

IDH1抑制剂还显示OS的非统计学显著改善。尽管大多数患者都选择了Tibsovo(ivosidenib依维替尼)（57％），但Tibsovo(ivosidenib依维替尼)导致死亡风险降低的趋势为31％（HR，0.69; 95％CI，0.44-1.10;  P  = .06）。

Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的中位OS为10.8个月，而安慰剂为9.7个月。在6个月时，Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组中67％的患者还活着，而安慰剂组中则为59％。到第12个月时，Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的OS率为48％，而安慰剂为38％。

为了调整两组间的高交叉率，研究人员进行了一项分析，研究了安慰剂的维持秩的结构失效时间（RPSFT）。根据RPSFT数据，Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的死亡风险降低了54％（HR，0.46； 95％CI，0.28-0.75；P <.001）。

Rocha说:“基于交叉分析，OS数据并不显著，但当你真正查看调整后的数据(包括Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组最初接受安慰剂治疗的患者)时，我们发现10.8个月与6个月的显著差异。”

根据3期ClarIDHy试验的结果，在2021年3月1日，Tibsovo(ivosidenib依维替尼)片剂的补充新药申请已提交给FDA，作为以前治疗过IDH1突变的胆管癌患者的潜在治疗选择 。

Rocha总结道：“我们真的希望能够专注于目标，并尝试在术前应用这些目标。”

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