Astellas和Seagen宣布向美国FDA提交两项关于局部晚期或转移性尿路上皮癌的Padcev®（enfortumab vedotin-ejfv）的补充生物制剂许可申请

-将根据临床试验EV-301和EV-201的同类研究2对实时研究的肿瘤进行审查-

安斯泰来(Astellas)和Seagen (Seagen)宣布，已经完成了向美国食品和药物管理局(FDA)提交的Padcev®(enfortumab vedotin-ejfv)补充生物制剂许可申请(sBLAs)。一份基于第三阶段EV-301试验的报告试图将Padcev的加速审批转变为常规审批。第二份申请基于关键试验EV-201的第二组队列，要求扩大目前的标签，包括此前曾使用PD-1/L1抑制剂治疗、不符合顺铂条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

FDA正在根据实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划审查这两种应用。RTOR计划旨在探索更有效的审查流程，以确保尽可能早地为患者提供安全有效的治疗方法。

“ FDA根据实时肿瘤学审查对我们的应用进行的审查支持我们为尽快扩大Padcev作为更多患者的治疗选择而努力的努力，”肿瘤治疗高级副总裁Andrew Krivoshik博士说阿斯特拉地区负责人。“局部晚期或转移性尿路上皮癌是一种侵袭性疾病，治疗选择有限。”

全球通用EV-301 3期验证性试验的数据支持了在美国常规批准Padcev的sBLA，该数据将Padcev与先前接受过铂类化学疗法治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的化学疗法进行了比较。 PD-1 / L1抑制剂。该试验的主要终点是接受Padcev与化学疗法治疗的患者的总体生存率，完整结果在2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上发表，并发表在《新英格兰医学杂志》上。

第二次提交是为了在美国扩大标签范围，第二次提交的结果基于EV-201的第二项研究结果，EV-201是一项关键的2期临床试验，评估了接受过既往免疫治疗但接受了局部免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的Padcev不符合顺铂的资格。该试验的主要终点是客观缓解率，完整结果已在ASCO GU上发表。

Seagen首席医学官罗杰·丹西（Roger Dansey）医师表示：“晚期膀胱癌患者急需更多治疗选择。” “基于最近提出的临床试验结果，Padcev可以在最初的免疫疗法治疗后解决更多晚期尿路上皮癌患者的未满足需求。”

2019年，Padcev在美国获得了加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前在接受新辅助手术之前或之后接受过PD-1 / L1抑制剂和含铂的化疗。局部晚期或转移性尿路上皮癌。Padcev目前仅获准在美国使用。

关于EV-301试验

EV-301试验（NCT03474107）是一项全球性，多中心，开放标签，随机第3期试验，旨在评估约600例患者中Enfortumab vedotin与医师选择的化疗方案（多西他赛，紫杉醇或长春氟宁）之间的关系。局部晚期或转移性尿路上皮癌，以前曾用PD-1 / L1抑制剂和铂类疗法治疗。主要终点是总体生存，次要终点包括无进展生存，总体缓解率，缓解持续时间和疾病控制率，以及对安全性/耐受性和生活质量参数的评估。

关于EV-201试用版

EV-201试用版（NCT03219333）是enfortumab vedotin的单臂，双队列，关键性2期临床试验，用于先前已接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括那些已经接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者接受含铂化学疗法治疗的患者（第1组）以及在这种情况下未接受含铂化学疗法且不符合顺铂治疗要求的患者（第2组）。该试验在全球多个中心招募了队列1的128位患者和队列2的91位患者。主要终点是根据每项独立的中央评价得出的客观缓解率。次要终点包括评估反应持续时间，疾病控制率，无进展生存期，总体生存期，安全性和耐受性。

关于尿道癌

尿道癌是最常见的膀胱癌类型（占90％），还可以在肾盂（尿液聚集在肾脏内），输尿管（将肾脏与膀胱连接的管子）和尿道中发现。 全球每年报告约549,000例膀胱癌新病例和200,000例死亡。

关于Padcev ®（enfortumab vedotin-ejfv）

Padcev在被批准由美国食品和药物管理局（FDA）2019月，并适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性泌尿道上皮癌谁曾收到一个程序性死亡受体1（PD-1）或程序​​性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，以及（新辅助）手术前后（辅助）或局部晚期或转移性环境中的含铂化疗。根据肿瘤反应率，Padcev已获得FDA加速批准计划的批准。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Padcev是针对Nectin-4的一流抗体-药物偶联物（ADC），Nec​​tin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。非临床数据表明，Padcev的抗癌活性是由于其与表达Nectin-4的细胞结合，然后将抗肿瘤剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）内在化并释放到细胞中，从而导致Padcev细胞不繁殖（细胞周期停滞）和程序性细胞死亡（细胞凋亡）。5 Padcev由Astellas和Seagen共同开发。

Padcev重要安全信息

警告和注意事项

• 高血糖症发生在接受过Padcev治疗的患者中，包括死亡和糖尿病性酮症酸中毒（DKA），无论是否患有糖尿病。体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者，3-4级高血糖的发生率持续增加。在一项临床试验中，有8％的患者发生3-4级高血糖。基线血红蛋白A1C≥8％的患者被排除在外。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖升高（> 250 mg / dL），则停用Padcev。
• 临床试验中，接受Padcev治疗的310例患者中有49％发生了周围神经病变（PN），主要是感觉异常。2％经历了3级反应。在一项临床试验中，接受或不伴有预先存在的周围神经病变的Padcev治疗的患者发生周围神经病变。≥2级的中位发作时间为3.8个月（范围：0.6至9.2）。神经病导致6％的患者停药。上一次评估时，有19％的人拥有完整的分辨率，而26％的人有部分改善。监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病症状，并在发生周围神经病时考虑剂量中断或Padcev剂量减少。发生≥3级周围神经病的患者，永久停用Padcev。
• 在接受Padcev治疗的310例患者中，有46％发生了眼部疾病。这些事件大多数涉及角膜，包括角膜炎，视力模糊，角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。在Padcev治疗期间，有36％的患者出现干眼症状，有14％的患者出现视力模糊。症状性眼病发作的中位时间为1.9个月（范围：0.3到6.2）。监视患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或无法解决，请考虑使用人工泪液来预防干眼症和进行眼科评估。如果经过眼科检查后发现有眼科局部类固醇治疗，可以考虑。对于有症状的眼部疾病，请考虑中断Padcev的剂量或降低剂量。
• 皮肤反应在临床试验中，在接受Padcev治疗的310位患者中，有54％的患者发生了这种情况。26％（26％）的患者出现了斑丘疹和30％的瘙痒。3-4级皮肤反应发生在10％的患者中，包括对称的药物相关性三尖瓣和弯曲性皮疹（SDRIFE），大疱性皮炎，剥脱性皮炎和掌-红斑感觉异常。在一项临床试验中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月（范围：0.2至5.3）。在发生皮疹的患者中，65％的患者可以完全解决，22％的患者可以部分改善。监视患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑采取适当的治疗方法，例如局部皮质类固醇和抗组胺药治疗皮肤反应。对于严重的（第3级）皮肤反应，暂停Padcev，直到改善或解决并进行适当的医学治疗。在出现4级或复发3级皮肤反应的患者中，永久停用Padcev。
• 输注部位外渗施用Padcev后，已观察到继外渗后的皮肤和软组织反应。在310名患者中，有1.3％的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。红斑，肿胀，体温升高和疼痛加剧，直至外渗后2-7天，并在高峰后1-4周内消失。1％（1％）的患者发生继发性蜂窝织炎，大疱或剥脱引起的渗出反应。在开始使用Padcev之前，请确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的外渗。如果发生渗出，停止输液并监测不良反应。
• 胚胎-胎儿毒性Padcev对孕妇给药可引起胎儿伤害。告知患者胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在Padcev治疗期间和最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在Padcev治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法。

不良反应

用Padcev治疗的患者中有46％发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥3％）是尿路感染（6％），蜂窝织炎（5％），高热性中性粒细胞减少症（4％），腹泻（4％），败血症（3％），急性肾损伤（3） ％），呼吸困难（3％）和皮疹（3％）。致命的不良反应发生在3.2％的患者中，包括急性呼吸衰竭，吸入性肺炎，心脏疾病和败血症（每人0.8％）。

导致停药的不良反应发生在16％的患者中；导致停药的最常见不良反应是周围神经病变（6％）。导致剂量中断的不良反应发生在64％的患者中；导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病变（18％），皮疹（9％）和疲劳（6％）。导致剂量降低的不良反应发生在34％的患者中；导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病（12％），皮疹（6％）和疲劳（4％）。

最常见的不良反应（≥20％）是疲劳（56％），周围神经病变（56％），食欲下降（52％），皮疹（52％），脱发（50％），恶心（45％），消化不良（42％），腹泻（42％），干眼症（40％），瘙痒（26％）和皮肤干燥（26％）。最常见的≥3级不良反应（≥5％）是皮疹（13％），腹泻（6％）和疲劳（6％）。

实验室异常

在一项临床试验中，报告的3-4级实验室异常≥5％，包括：淋巴细胞减少（10％），血红蛋白减少（10％），磷酸盐减少（10％），脂肪酶增加（9％），钠减少（8％），葡萄糖增加（8％），尿酸盐增加（7％），中性粒细胞减少（5％）。

药物相互作用

• 其他药物对Padcev的影响与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加MMAE的游离暴露，从而可能增加Padcev毒性的发生率或严重性。当Padcev与强效CYP3A4抑制剂同时给予时，应密切监测患者的毒性体征。

特定人群

• 哺乳期建议哺乳期妇女在使用Padcev期间以及最后一次服药后至少3周内不要母乳喂养。
• 肝功能不全在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用Padcev。

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