Lonsurf曲氟尿苷复方片(FTD/TPI)在澳治疗难治性转移性结直肠癌中的实用指南
结直肠癌是澳大利亚第二大最常被诊断出的癌症，也是三大最常见的死于癌症的原因之一。尽管在过去的二十年中，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗选择得到了改善，但是对于一线和二线治疗不再成功或不能耐受的治疗，仍然存在未满足的需求。患者常治疗的排气的两行同时仍然适合，以及和敏锐的用于进一步处理。但是，尚不清楚二线治疗后mCRC的最佳治疗方法，该患者人群的治疗选择有限。第三和后续治疗方案中的实际治疗目标与早期治疗方案中的目标不同。在难治性mCRC设置中，持久的疾病控制和维持生活质量/表现状态非常重要。除第二线外，指南推荐的选择还包括FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)，雷戈非尼，抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体疗法（如果以前未使用过，则适用于RAS野生型）和参与临床试验。了解肿瘤RAS和BRAF突变以及DNA不匹配修复（MMR）缺陷状态与进一步完善治疗策略相关，这些策略可能会为某些亚组提供抗PD-1 / PD-1L1和BRAF / MEK /抗EGFR组合。
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Trifluridine/tipiracil治疗已证明难治性mCRC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有所改善。基于关键的积极试验结果，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)已于2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和2016年欧洲药品管理局（EMA）的批准用于mCRC患者的治疗，目前已在70多个国家/地区注册全世界。在澳大利亚，2017年5月，治疗药物管理局（TGA）批准了FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)用于mCRC的治疗，自2018年12月以来已在药物福利计划中可用。该药物适用于东部合作肿瘤学治疗mCRC的患者组（ECOG）状态0或1，之前接受过或未考虑进行基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和抗EGFR药物的治疗（针对患者）与RAS野生型）。
目录
作用机理
Trifluridine三氟吡啶是一种基于胸苷的核苷类似物。被吸收到癌细胞中后，Trifluridine三氟吡啶迅速磷酸化成DNA底物，然后很容易地掺入DNA中。这种活性会干扰DNA的功能，从而阻止细胞增殖并阻止肿瘤的生长。Trifluridine三氟吡啶被胸苷磷酸化酶降解。包含胸腺嘧啶核苷磷酸化酶抑制剂tipiracil的阻滞胸腺嘧啶核苷磷酸化酶的作用，从而提高了Trifluridine三氟吡啶的生物利用度。
FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)的主要作用机理与氟嘧啶的作用机理不同，如氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨（代谢成5-FU）。FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)的主要机制是DNA掺入导致DNA功能障碍，而5-FU及其类似物主要充当核苷酸合成酶胸苷酸合酶的抑制剂。-FU的抗癌活性需要酶促代谢转化，而代谢酶活性降低是获得5-FU抗性的主要机制。因此，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)可克服对5-FU的耐药性。因此，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)在5-FU耐药的肿瘤患者中也具有活性，对于不耐受氟嘧啶类疗法的患者可能是一种治疗选择。
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功效
在关键的III期RECOURSE试验中，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(
/tipiracil)治疗在mCRC患者中的疗效优于安慰剂。试验在美国，欧洲，亚洲和澳大利亚进行，录取谁收到了两个或两个以上标准的前化疗方案，并经历了病情恶化的患者。7位患者必须接受含氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和贝伐单抗的治疗方案，以及RAS患者野生型肿瘤也需要接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。所有患者在基线时的ECOG表现状态为0或1。RECOURSE试验中超过90％的患者在最后一次暴露期间对氟嘧啶难治性mCRC，超过50％的患者在进入研究前作为最后治疗方案的一部分对氟嘧啶难治。在RECOURSE试验中，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)加最佳支持治疗的中位OS为7.1个月，而安慰剂加最佳支持治疗组为5.3个月（死亡风险比[HR] = 0.68；P <0.001）。扩展的OS分析证实了FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)加上最佳支持治疗的生存获益与安慰剂相比
在RECOURSE试验中，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗的中位PFS为2.0个月，安慰剂为1.7个月，其进展风险降低了52％（进展HR = 0.48；P <0.001）。重要的是，与安慰剂相比，用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗还导致ECOG功能状态恶化的显着延迟（ECOG功能状态中位时间≥2：5.7个月vs 4.0个月； HR = 0.66；P <0.001）。临床疾病控制率为44％，达到客观缓解的比例为1.6％。当了解FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)在以后的临床研究中的临床影响时，这一点很重要。值得注意的是，在RECOURSE试验中观察到的FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)在OS和PFS方面的益处在所有检查的亚组中均一致。
在日本进行的II期J003试验中，FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)的OS较安慰剂也有所改善，该试验在日本进行，纳入了对5‐FU，伊立替康和奥沙利铂难治的mCRC预处理患者（中位OS = 9.0个月vs 6.6）个月；死亡的HR = 0.56；P = 0.0011）。TERRA III期试验的结果也支持了FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)的疗效，该试验在中国，韩国和泰国招募了mCRC患者（FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)vs安慰剂，中位OS = 7.8个月vs 7.1个月;中位随访时间-上升：13.8个月vs 13.4个月；死亡HR = 0.79；P = 0.035）。
IIIb阶段PRECONNECT早期研究的初步结果招募了来自10个国家的462名患者，其中包括来自澳大利亚的71名患者，他们支持在现实世界中将FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)作为一种有效的治疗选择。PFS中位值在整个人群中为2.8个月，而接受至少一剂FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)且至少具有一项基线和一项基线后肿瘤评估的患者为3.2个月。
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生活质量
注意到之前的随机研究缺乏生活质量数据，根据PRECONNECT研究，有证据表明，经过预处理的mCRC患者在接受FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗时可以维持健康相关的生活质量（HRQoL）。16名患者的健康相关生活质量在基线评估，每天1次每次循环和治疗结束的，使用欧洲组织的研究和治疗癌症（EORTC）生活问卷（QLQ-C30）的芯的质量和EuroQol 5- dimenions（EQ ‐5D）问卷。在分析的数据截止时，中位治疗持续时间为3个月（范围= 0.4-14.7个月），有59.7％的患者接受了三个或更多治疗周期，有83.6％的患者因疾病进展而退出研究1.9％因治疗相关不良事件而退出治疗。EORTC QLQ-C30全球健康状况，功能和症状量表，EQ-5D实用评分或EQ-5D视觉-模拟量表评分的平均变化与基线相比无临床相关差异。使用不同的HRQoL指标评估后，有46.9％至60.3％的患者HRQoL改善或没有恶化或稳定HRQoL
如前所述，在RECOURSE试验中未收集到HRQoL数据；然而，尽管被认为会影响HRQoL的不良事件发生率更高，但是用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗的患者保持其状态，并且在研究中的停留时间比安慰剂治疗的患者更长。使用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗的无疾病或毒性症状（QTWiST）的质量调整时间为5.5个月，而使用安慰剂的为4.0个月，这表示用FTD/TPI曲氟尿苷复方片Lonsurf(Trifluridine/tipiracil)治疗的患者在质量调整生存率方面具有临床意义。
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