经治BRAF V600E转移患者的首个靶向疗法(Braftovi+Erbitux)美国获批!
美国食品和药物管理局（FDA）已批准一份补充新药申请（sNDA）：将Braftovi（encorafenib）与Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者的治疗。此前，FDA已授予该申请优先审查和突破性药物资格。
值得一提的是，Braftovi+Erbitux联合用药方案是FDA批准的第一个也是唯一一个专门用于先前接受过治疗且携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者的靶向方案。
BRAFTOVI
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球居于恶性肿瘤第3位，死亡率高居第2位，严重威胁人们的生命健康。随着我国国民生活习惯及饮食结构的改变，结直肠癌发病率总体呈现上升趋势，已然成为消化系统发病率第2位、患病率第1位的恶性肿瘤。据相关研究统计，2018年我国结直肠癌新发病例预计超过52.1万，死亡病例高达24.8万，疾病负担沉重。
此次批准基于III期BEACON CRC试验的结果。这是唯一一项专门研究先前接受过治疗且携带BRAF V600E突变的mCRC患者的III期试验。该试验在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的BRAF V600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案（Braftovi+Erbitux）、Braftovi三药方案（Braftovi+Erbitux+Mektovi）、Erbitux与含伊立替康的治疗方案联合用药（对照方案：伊立替康+Erbitux，或FOLFIR+Erbitux）的疗效和安全性。
ERBITUX IV尔必得舒
结果显示，与对照组相比，Braftovi二药方案治疗组和三药方案治疗组总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）均表现出改善。描述性分析结果显示，在总的研究群体中，二药方案和三药方案的疗效相当。二药方案和三药方案没有表现出非预期的毒性。
具体数据为：（1）Braftovi二药方案组的中位OS为8.4个月（95%CI:7.5，11.0），对照组为5.4个月（95%CI:4.8，6.6），数据具有统计学显著差异（HR=0.60；95%CI:0.45,0.79；p=0.0003）。（2）Braftovi二药方案组ORR为20%（95%CI:13%，29%），对照组为2%（95%CI:0%，7%），数据也具有统计学显著差异（p＜0.0001）。（3）Braftovi二药方案组中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月（95%CI:3.7，5.4），对照组为1.5个月（95%CI:1.4，1.7），数据具有统计学显著差异（HR=0.40；95%CI:0.31，0.52；p＜0.0001）。（4）Braftovi二药方案组，最常见的不良反应（AR）为疲劳、恶心、腹泻、痤疮性皮炎、腹痛、食欲减退、关节痛和皮疹。
辉瑞全球产品开发肿瘤学首席开发官、医学博士Chris Boshoff表示：“我们致力于开发靶向药物，帮助患者治疗由特定突变引起的癌症。此次FDA批准Braftovi与Erbitux联合二药方案，我们感到非常高兴。我们感谢参与III期BEACON CRC试验的患者和研究调查人员，并为现在能够为先前接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者带来第一种靶向治疗方案而感到自豪。展望未来，我们将致力于继续探索这种靶向二药方案用于早期治疗，包括正在进行的II期ANCHOR研究中治疗先前未接受治疗的BRAF突变mCRC患者。”
德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠内科肿瘤学副教授Scott Kopetz表示：“据估计，BRAF突变发生在高达15%的mCRC患者中，对这些患者来说是一种不良的预后因素。作为BRAF V600E突变mCRC患者的第一个也是唯一一个靶向治疗方案，Braftovi与Erbitux联合用药方案是这些患者急需的一个新治疗方案。”
2019年11月2日，欧洲药品管理局（EMA）也启动了审查程序，对法国制药公司皮尔法伯集团（Pierre Fabre）提交的Braftovi二药方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者的II类变更申请进行审查。
在全球范围内，结直肠癌（CRC）是男性第三大常见癌症，是女性第二大常见癌症，2018年新诊断约180万例。仅在美国，预计2020年将有147950人被诊断为结肠癌或直肠癌，每年约53000人死于这种疾病。据估计，BRAF突变出现在高达15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，这些患者的预后很差。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变，携带BRAF V600E突变的CRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。
Braftovi的活性药物成分encorafenib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分binimetinib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的2种关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。
在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲，该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本，该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。
Braftovi和Mektovi由Array BioPharma发现和开发。2019年6月，辉瑞以114亿美元将Array BioPharma收购。目前，辉瑞拥有2款药物在美国和加拿大的独家权利。小野制药授权获得2款药物在日本的韩国的独家权利，Medison授权获得2款药物在以色列的独家权利，皮尔法伯集团授权获得2款药物在所有其他国家的独家权利，包括欧洲、拉美和亚洲（日本和韩国除外）。
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