研究发现表观遗传学调控致命癌症的关键

每一个干细胞在发育过程中都面临着重要的选择。以皮肤发育为例，胚胎表皮最初是由一层表皮祖细胞组成的。它们的选择是成为成熟的表皮细胞还是转变为毛囊细胞。这种所谓的命运转换受到转录因子SOX9的调节。如果祖细胞表达SOX9，则会发展成毛囊细胞。如果不表达，则会形成表皮细胞。

SOX9的黑暗面与癌症关联

然而，SOX9也有其不利的一面，因为它与全球范围内许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。在皮肤中，一些异常的成年表皮干细胞在后期会启动SOX9，尽管其选择的路径是另一种，但它们却永远无法关闭SOX9，从而启动了激活癌症基因的过程。

揭示SOX9的作用机制

现在，洛克菲勒大学的研究人员揭示了这一恶性事件背后的分子机制。原来，SOX9属于一类特殊的蛋白质，它们调控着将遗传信息从DNA转录成mRNA的过程。这意味着它有能力打开密封的基因材料，结合其中先前沉默的基因，并激活它们。这些研究结果已发表在《自然细胞生物学》杂志上。

特殊蛋白质“先驱因子”的发现

我们的基因组并非一本敞开的书，实际上更像是一个图书馆，里面有几十亿本书，其中大部分都被锁着，即多数遗传物质实际上位于不编码的DNA区域和紧密束缚的DNA包被中，形成了所谓的封闭染色质。这些封闭的基因材料对于转录蛋白或因子是不可访问的，而这些转录因子能帮助其表达内部的基因。

但有少数蛋白质不仅仅是转录因子，而是“先驱因子”，它们可以打开这些遗传包被。它们拥有超能力，可以窥视封闭染色质内部的结合位点，然后招募其他转录因子帮助它们打开封闭染色质，并结合到核小体上的受体位点上，从而重新编程染色质并激活新的基因。这通常发生在发育早期阶段，当干细胞的命运尚未确定时。在成年皮肤中，SOX9通常与维持成年毛囊干细胞的特性相关联。在成年表皮干细胞中，SOX9通常是被抑制的。但是，当涉及基底细胞癌和鳞状细胞癌时情况就不同了。

揭示SOX9的转录过程

为了找出这个过程是如何逐步展开的，研究人员通过对转基因小鼠进行基因工程，使其成年表皮干细胞中含有可以在其被注射多西环素（一种诱导转基因SOX9的药物）后激活的SOX9。洛克菲勒大学哺乳动物细胞生物学与发育罗宾·切默斯·纽斯坦实验室的负责人伊莱恩·富克斯（Elaine Fuchs）解释说：“在成年组织中，最初在胚胎发育中容易做出的选择被严格抑制，以便成年干细胞坚持其专门任务。”

然而，解放SOX9的结果是令人瞩目的，它逐渐将表皮干细胞转向新的状态。研究人员说：“通过仅表达这一个SOX9转录因子，我们能在6周内诱导出类似基底细胞癌的结构。到了12周，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。”

同时，他们跟踪了背后正在进行的表观遗传过程。在前两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因的表达，然后将其正常状态逆转，开始启动毛囊干细胞的基因。

SOX9在全球范围内的许多致命癌症中都过度活跃，研究人员希望寻找干预其在这些细胞中作用的方法。富克斯表示：“通过识别SOX9在恶性过程中的相互作用蛋白和其靶基因的变化，我们希望能够挖掘出这些癌症的新药靶点。”这项研究不仅揭示了SOX9对肿瘤发展的作用机制，还为未来开发针对癌症的治疗策略提供了新的线索。

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