增强“自然杀伤”细胞活性或改善癌症治疗

关键要点

CAR-NK疗法：一种更安全的通用替代方案

CAR-NK疗法提供了一种更安全的选择，相比于CAR-T细胞疗法，它不仅有效地解决了后者的毒性问题，还克服了其患者特异性限制。传统的CAR-T细胞疗法虽然在治疗血液癌症上表现出色，但由于需要使用患者自身的T细胞，导致治疗过程复杂且成本高昂。而CAR-NK疗法则利用供体的自然杀伤细胞，使其可以作为“现货”疗法应用于不同患者，大大简化了治疗流程，提高了疗效和安全性。

发现关键基因CALHM2：增强NK细胞渗透和抗肿瘤活性

研究人员发现，当关闭名为CALHM2的基因时，自然杀伤细胞（NK细胞）的渗透能力和抗肿瘤活性显著增强。通过一系列基因敲除实验，研究团队成功识别了CALHM2作为NK细胞的一个重要制动点。关闭这一基因后，NK细胞在肿瘤环境中的活跃度和杀伤力显著提升，特别是在结直肠肿瘤的模型中，这种改进效果尤为显著。这一发现为提升CAR-NK疗法在实体瘤治疗中的效果提供了新的靶点和研究方向。

耶鲁大学的研究人员发现了一种方法，可以使一种被称为自然杀伤细胞（NK细胞）的白细胞在对抗癌症时更加有效。他们认为，这一方法未来可能为治疗实体瘤提供新的途径。

研究背景

CAR-T细胞疗法于2017年获得美国食品药品监督管理局的批准，它通过增强免疫细胞——T细胞的杀癌能力来治疗癌症。在这种疗法中，医生从患者血液中提取T细胞，通过基因改造使其更好地识别癌细胞，然后将这些细胞重新注入患者体内。

虽然这种疗法对血液癌症患者有效，并为那些对其他治疗方法反应不佳的患者提供了新的选择，但它也存在一些缺点。

“这种疗法可能非常毒性大，”耶鲁医学院遗传学副教授、西迪·陈博士说，他是这项新研究的高级作者。“许多患者经历了严重的副作用，比如细胞因子释放综合征，这可能使他们非常不适，甚至导致死亡。”

此外，CAR-T细胞疗法是患者特异性的，即必须使用患者自身的T细胞。

CAR-NK疗法的优势与挑战

一种新的治疗方法——CAR-NK疗法，使用自然杀伤细胞而非T细胞，目前正在进行临床试验。这种疗法同样有效，安全性更高，并且可以使用供体的自然杀伤细胞，即可以“现货供应”，无需为每个患者单独制作。

然而，CAR-NK细胞存在一个限制，即它们无法有效进入实体瘤，如乳腺癌或结直肠癌。陈教授指出：“它们对这些肿瘤没有效果。”

寻找细胞制动点以提升疗效

细胞制动点是阻止细胞过度活跃的基因，类似于细胞的刹车。为了提高NK细胞在肿瘤中的活性，研究团队由陈教授实验室的博士后研究员雷·彭带领，寻找可以作为目标的NK细胞制动点，即找到这些“刹车”并关闭它们，看看是否有助于细胞渗透实体瘤。

他们通过敲除——即使成千上万个基因失活，在带有四种不同类型肿瘤（黑色素瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌）的老鼠中放入这些突变细胞，并确定哪些突变体能够渗透和积累在肿瘤中。几个突变体成功做到了这一点，揭示了一些可能作为目标来改进CAR-NK疗法的制动点。

关键基因CALHM2的发现

经过一系列实验和分析，包括基因筛选和单细胞分析，研究人员集中注意力在一个特别的制动点上——一个名为CALHM2的基因。他们随后敲除了NK细胞中的CALHM2基因，观察这些细胞在肿瘤环境中的行为。

“我们发现，敲除CALHM2基因使自然杀伤细胞在杀癌能力方面更强，渗透肿瘤的效率更高，产生抗肿瘤细胞因子的效率也更高，而这些在多种癌症类型中都是如此，”陈教授说。

CALHM2基因在实体瘤中的作用

研究人员发现，敲除CALHM2基因还使CAR-NK疗法在结直肠肿瘤的动物模型中有效。当他们将传统的CAR-NK疗法引入结直肠肿瘤时，没有效果。然而，当他们使用敲除CALHM2基因的细胞进行治疗时，疗效显著。这表明，CALHM2是一个可靶向的制动点。

研究团队还重新引入了CALHM2基因到已被敲除的细胞中，结果发现细胞的抗癌活性显著降低。引入的基因越多，活性抑制越明显。陈教授指出，这种相反的策略可能成为治疗自身免疫疾病的模型，通过减少过度活跃细胞的活性来缓解疾病。

陈教授及其实验室正在努力澄清CALHM2基因的具体作用机制，并朝着临床试验迈进。他们还希望将这种方法的适用范围扩展到更多的疾病模型中。

这项研究的共同第一作者是耶鲁癌症中心的博士后研究员保罗·雷瑙尔。陈教授和前实验室成员鲁鹏·叶是该研究的通讯作者。这项研究主要由美国国立卫生研究院和美国国防部资助。

结论

耶鲁大学的这一研究为癌症治疗带来了新的希望，通过增强自然杀伤细胞的活性，特别是针对实体瘤，可能为未来的肿瘤治疗提供新的解决方案。随着进一步的研究和临床试验的推进，这种新型免疫疗法有望成为对抗癌症的重要武器。

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