12月

降胆固醇治疗可能会阻碍侵袭性结直肠肿瘤的发生

结直肠癌作为一种常见的癌症类型，其治疗领域一直是医学研究的重要方向。近期，康奈尔医学院的研究者在一项临床前研究中发现，难以检测的结直肠癌前病变，即被称为锯齿状息肉的病变，以及由此发展而来的侵袭性肿瘤，在分子水平上高度依赖胆固醇的过度产生。这一发现为使用降胆固醇药物来预防或治疗这类肿瘤提供了可能性。

在这项研究中，研究人员分析了患有锯齿状息肉和肿瘤的小鼠，并详细说明了这些组织中导致胆固醇产生增加的分子事件链。

研究结果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员还通过分析人类锯齿状息肉和肿瘤，证实了他们的发现，并在模拟人类癌症的小鼠模型中显示，阻断胆固醇产生可以防止这类肠道肿瘤的进展。

胆固醇与结直肠肿瘤的关系

胆固醇通常被认为是一种促生长的分子，是细胞膜的构建块之一，具有其他促进生长的功能。之前的研究已经将高血胆固醇水平与各种癌症，包括结直肠癌，联系起来。

然而，目前尚不清楚降低胆固醇，例如使用常见的他汀类药物，是否能够预防结直肠癌。

康奈尔医学院的Maria Diaz-Meco博士表示：“他汀类药物预防结直肠癌的试验结果存在矛盾。”

她继续说：“我们的研究结果表明，这是因为靶向胆固醇对锯齿状息肉和肿瘤具有预防性作用，但对其他结直肠肿瘤的效果有选择性。”

锯齿状息肉因在显微镜下呈锯齿状而得名。它们比普通结直肠息肉更扁平，通常在结直肠镜检中容易被忽略。

然而，它们发展成的肿瘤占结直肠癌约15%到30%，其中包含许多对治疗特别侵袭性且耐治疗的“异源性”细胞。

几年前，康奈尔医学院的Moscat/Diaz-Meco团队将锯齿状息肉和肿瘤与两种称为aPKC的酶的低水平联系起来。

他们表明，通过在肠道内缺乏这些aPKC酶的工程小鼠，可可靠地形成锯齿状息肉，然后是侵袭性肿瘤。

在新的研究中，科学家发现，在这些小鼠的锯齿状瘤中，甚至在预定发展这类癌症病变的肠道组织中，胆固醇合成显著上调，表明胆固醇可能是肿瘤发展的早期驱动因素。

研究人员揭示了在aPKC酶，特别是在异源性肿瘤细胞中，缺乏的情况下，转录因子SREBP2的激活如何引发了胆固醇的产生。

与小鼠发现相符的是，对来自人类患者的结直肠息肉和肿瘤样本的测试也显示出相似的结果。

例如，他们发现，只有锯齿状瘤具有低aPKC水平，同时伴随SREBP2的积累，这是锯齿状癌细胞中胆固醇生物合成上调的驱动因子和标志。

最后，研究人员测试了两种阻断胆固醇合成的药物的组合，包括广泛使用的阿托伐他汀。

这种治疗在低aPKC小鼠仍然很年轻时进行，显著降低了锯齿状息肉和后来形成的肿瘤的速率，而形成的锯齿状瘤比未经处理的小鼠中形成的更不侵袭。

结果表明，针对胆固醇可能是治疗和预防锯齿状结直肠肿瘤的一种可行策略。

目前，Moscat和Diaz-Meco实验室正希望在已经摘除了锯齿状结直肠息肉的患者中建立一项胆固醇降低干预的初步临床试验。

Moscat博士表示：“目前，在结直肠镜检测到这些息肉时，它们会被摘除，患者只能希望它们不会再次出现。”

他继续说：“将来，我们希望能够拥有一种更积极的方法，在这种非常侵袭性的癌症完全发展之前更难治疗之前预防它。”

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