固定疗程方案为特定慢性淋巴细胞白血病患者带来希望的生存益处

2023年11月20日，John N. Allan博士在第41届年度CFS®上分享了关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中固定疗程法的最新数据。这些数据显示，使用口服双联和三联疗法，并在固定疗程内给药，相较于持续治疗方法，可以让复发/难治性CLL患者获得持久的生存、持久的缓解，并减少毒性。然而，John N. Allan博士指出，还需要更多研究来确定在临床实践中正确使用这一策略的方法。

MURANO试验：Venetoclax和Rituximab的2年固定疗程

MURANO试验是一项3期试验（NCT02005471），研究了BCL-2抑制剂Venetoclax（Venclexta）和利妥昔单抗（Rituximab）的2年固定疗程，与Bendamustine和Rituximab在复发/难治性CLL患者中的疗效比较。在7年的随访中，Venetoclax和Rituximab的固定疗程显示出持久的无进展生存和整体生存益处。1此外，使用Venetoclax的双联治疗的再治疗产生了72%的最佳总体反应率。此外，8名患者实现了不可检测的极小残留病状态，这与持续的无进展生存相关。

CLL14试验：Venetoclax和Obinutuzumab的固定疗程

来自CLL14试验（NCT02242942）的额外更新数据进一步展示了BCL-2/BTK抑制剂固定疗程的潜在优势。Venetoclax和Obinutuzumab的固定疗程相较于Chlorambucil和Obinutuzumab在未经治疗的CLL患者中保持了PFS的益处。实验组中有53%的患者在停药后6年仍然处于缓解状态，数据截至时65.2%的患者未需进行二线治疗。

正在进行的研究与期望

随着对固定疗程法的探索不断深入，人们迫切期待来自正在进行的3期试验的结果。这些结果可能有助于进一步阐明哪些患者最适合固定疗程法，以及治疗的最佳持续时间和理想的联合治疗伙伴。

John N. Allan博士表示：“目前，口服[固定疗程]双联疗法已在全球范围内使用，尽管尚未获得FDA的批准。这些选择为患者提供了深度、持久的缓解，且在治疗期间可脱离药物。随着我们对如何最好地使用它们的理解加深，高危患者可能会从这些方法中获益匪浅。”

在接受OncLive®采访时，Allan博士回顾了他在第41届年度CFS®上的演讲，并讨论了目前关于Venetoclax为基础的固定疗程在前线设置中的活性，以及在CLL中观察到的BCL-2和BTK抑制剂联合应用的协同作用和有希望的疗效信号。

Venetoclax和Rituximab在复发/难治疗法中的长期数据

Venetoclax和Rituximab的2年固定疗程在MURANO试验中的长期数据展示了其在复发/难治性疾病中的潜在优势。该固定疗程在7年的随访中显示出PFS的益处，并且整体生存益处持续存在。值得注意的是，通过Venetoclax的双联治疗进行的再治疗数据显示，虽然对于复发/难治性患者来说，第二次治疗可能不会产生如此深刻和持久的缓解。

Allan博士指出：“这些是有限的数据；它不反映当前患者及我们如何治疗他们，我不确定它是否能够转化为前线治疗和重新治疗策略。然而，这开始改善我们对于对这种联合疗法的反应的期望，以及对于那些曾经有短暂缓解的复发/难治性患者是否应该重新治疗的问题。”

CLL14试验中Venetoclax和Obinutuzumab的潜在优势

在前线设置中，CLL14试验对Venetoclax和Obinutuzumab的固定疗程进行了评估。该研究的6年随访更新显示了令人印象深刻的结果。整体而言，所有患者的中位PFS在6年多一点的时间内已经达到。与Ibrutinib的持续治疗方法相比，来自RESonATE试验（NCT01578707）8年随访的中位PFS尚未达到。这明显存在差异。一旦停止治疗，患者很可能更早出现复发。我们从未在OS上展示过这种效果。

BCL-2和BTK抑制剂在CLL中的协同作用

在CLL中，已经注意到了BCL-2抑制剂和BTK抑制剂之间的协同作用。在所有这些临床前研究中，明显支持BTK/BCL-2联合应用。我们现在看到的协同作用在临床上变得愈发明显。我们看到深刻的缓解，以及能够同时攻击患者疾病状态的多个组成部分，无论是淋巴结、骨髓、外周血液巢等。这些组合使我们能够攻击疾病状态的各个方面。这似乎转化为深刻的缓解，以及与基于抗体的组合相似的反应。这显然会增加潜在的并发症、后勤和毒性，甚至可能导致长期的免疫抑制。

CLL中正在研究的前线三联疗法

目前正在研究的是对固定疗程法、口服双联法以及持续治疗法和其他固定疗程法的前线三联疗法。我们尚未看到这些努力的高水平结果。迄今为止，我们看到的唯一的双联和三联疗法的结果来自于小规模患者的2期研究。我们看到了出色的疗效、可耐受的毒性、可管理的安全性，并且能够全剂量地给药。然而，我们真的在等待这些正在进行或已经入组的3期研究的报告。这将帮助我们了解三联疗法与口服双联疗法、持续治疗法之间的差异。

Allan博士表示：“这不仅仅是在评估Ibrutinib为基础的治疗方法；组合疗法还包括Zanubrutinib（Brukinsa）、Acalabrutinib（Calquence），甚至是可逆BTK抑制剂，如Pirtobrutinib（Jaypirca）。我希望这些试验将帮助我们更好地确定口服双联或三联、固定疗程法的合适患者，以及治疗的最佳持续时间。我希望看到这些疗法在未来如何在临床上具有相关性。”

结论

慢性淋巴细胞白血病的治疗领域正经历着巨大的变革，特别是在固定疗程法的研究方面。Venetoclax和Rituximab的2年固定疗程以及Venetoclax和Obinutuzumab的前线固定疗程显示出潜在的生存和缓解优势。与传统的持续治疗方法相比，固定疗程法提供了更多的优势，包括减少毒性、减轻经济负担、方便患者的随访等。然而，对于这一策略的最佳使用方法仍需要更多的研究。

随着更多关于BCL-2和BTK抑制剂的协同作用的认识，未来可能会看到更多创新的治疗方法。在当前的临床试验中，三联疗法和口服双联疗法的比较将为我们提供更多见解，帮助确定哪种治疗方法最适合特定类型的患者。继续关注这一领域的发展，将为患者带来更多治疗选择，为CLL的治疗开辟新的前景。

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