早期应用ctDNA可能加速非小细胞肺癌治疗时间并提高生存率

在肺癌治疗领域，基因检测的全面应用一直面临着诸多障碍。然而，循环肿瘤DNA（ctDNA）的应用为分子测试提供了一种改进的方法，而且更早地使用它有望加速肺癌患者的治疗时间并提高生存率。

ctDNA的潜在益处

据宾夕法尼亚大学肿瘤中心的Charu Aggarwal博士介绍，尽管全面基因分型存在一些难以逾越的障碍，但循环肿瘤DNA的应用却在分子测试方面取得了一些进展。Aggarwal指出，通过在诊断活检的早期阶段使用液体活检，以及实施一系列的引导策略，如反射性通路和将ctDNA纳入长期反应的实时生物标志物，可以更早地进行治疗，从而提高患者的生存率。

靶向治疗的显著进展

Aggarwal强调了靶向治疗在改善肺癌患者生存结果方面的显著进展。以第三代EGFR TKI奥西米替尼（Tagrisso）为例，该药在EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中表现出色，根据FLAURA试验的数据，奥西米替尼在该领域取得了38.6个月的中位总生存期（HR，0.80；95% CI，0.64-1.00；P = 0.046）。此外，第二代ALK抑制剂阿雷克替尼（Alecensa）在ALK阳性人群中也表现出色，其中位总生存期未达到（HR，0.67；95% CI，0.46-0.98；P = 0.0376）。

可操作的基因突变及其影响

针对非鳞状细胞NSCLC患者，约50%的患者存在可操作的基因突变，包括EGFR（30.3%）、KRAS（29.9%）、BRAF（5.5%）、ERBB2（3.8%）、MET外显子缺失（3.0%）、ALK融合（4.4%）、ROS1融合（1.9%）、RET融合（2.3%）、MET扩增（2.5%）、ERBB2扩增（2.7%）、MAP2K1（0.7%）、NRAS（1.2%）、HRAS（1.2%）、NF1截短（1.9%）、FGFR1/2（0.7%）、RIT1（0.2%）以及其他基因（7.8%）。

Aggarwal补充道：“值得我们记住的是，KRAS G12C和HER2突变目前在二线治疗中具有立即可操作性，但很可能在一线治疗中也会涌现，随着新的试验结果的揭晓。”

然而，这种个性化治疗方法的应用依赖于全面的下一代测序（NGS）、及时的测试和护理的提供。Aggarwal强调：“如果从未进行靶向治疗，那么来自靶向治疗的生存益处就会丧失。”

分子数据的推动及其时效性

Aggarwal指出，从患者获取分子检测结果的前三个原因很简单：个性化治疗、改善结果和降低毒性。在临床实践中，ctDNA被用于为肺癌患者制定初步诊断和治疗计划，监测靶向治疗和免疫治疗的影响，以及确定长期疗效。

将血浆NGS与组织活检同时用于临床实践，已经证明在NSCLC患者中检测分子改变方面有所改进，同时也提高了靶向药物的传递。例如，发表在《JAMA Oncology》上的研究结果显示，进行组织和血浆NGS的患者中，35.8%的患者被发现具有可靶向的分子检测，而仅通过组织活检的患者中只有20.5%。这一结果显示出随着临床试验证明越来越多的可操作靶点，这一比例将会继续增加。

推动ctDNA在临床应用的工作流程

尽管存在这些数据，但在临床中ctDNA的应用并不普遍。因此，Aggarwal提到了一种促使干预工作流程，为患者的提供团队提供触发信号，使患者在治疗前进行NGS的方案。此外，她提出了一种基于电子邮件的反射提醒计划，可以在患者的内部审查团队中显示其可靶向的改变结果。

这一干预工作流程的结果在国际肺癌研究协会2023年世界肺癌大会上进行了展示，显示在学术（差异为8.1%）和社区（23.2%）环境中，全面NGS在预后工作流程中从前到后的总差异为11.5%（P = 0.00007）。当这种干预工作流程在治疗前特定地使用时，从前到后的总差异为15.6%。数据还显示，48.4%的患者具有可检测的、可操作的分子改变；这些改变既存在于ctDNA/组织联合（46.1%）中，也存在于仅ctDNA（30.3%）或仅组织（23.7%）中。

ctDNA早期整合对护理提供的改善

Aggarwal解释说，更早地整合ctDNA NGS可以提高护理的提供并缩短治疗时间。在2022年的一项综述中，研究人员研究了接受NSCLC ctDNA基因分型的患者。结果显示，在首次肿瘤学就诊时，预先进行治疗决策的患者较以往有所增加（74% vs 46%；P = 0.005）。治疗时间也有所缩短（P = 0.003）。

Aggarwal指出：“进行液体活检的肺癌患者更容易接受具体的治疗建议。当患者来到我的办公室时，我可以告诉他们‘你有KRAS G12C突变，我将为你提供免疫治疗’，因为我已经知道他们的PD-L1水平—这一比例从46%跃升到了74%（P = 0.005）。”

目前正在进行的研究努力正在评估基于远程医疗的方法如何在肺癌中改进分子基因分型，比如TESTING试验（NCT05790460）。患有可疑晚期疾病的患者将随机分配到组织活检后进行标准护理，然后进行分子测试的通常护理组，或通过远程医疗进行护理，该组将进行远程医疗护理，并同时进行组织活检和血浆分子测试。

ctDNA：一种监测工具

除了提高护理提供和生存率外，ctDNA的应用还可以作为监测工具，用于监测正在接受分子治疗的患者。临床医生可以观察复合和耐药突变，以及dVAF，这是接受帕博利珠单抗治疗的患者中的一种反应标志。

Aggarwal表示：“真正有意义的是，液体活检可以在我们不确定是否为疾病进展的不寻常情况下帮助我们。”

宾夕法尼亚大学计划进行一项研究，评估ctDNA检测是否可以用作停用免疫治疗的指导。Aggarwal表示，假设是，如果NSCLC患者在长期ctDNA检测中具有ctDNA清除，他们估计将在6个月内无进展。

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