大脑中的真菌感染会产生类似阿尔茨海默病的变化

近年来，对于慢性神经退行性疾病如阿尔茨海默病中真菌的作用进行的研究表明，这些微生物可能与这些疾病的发展有关。然而，我们对这些常见微生物如何参与这些疾病的发展了解有限。最近，贝勒医学院（Baylor College of Medicine）及其合作机构的研究人员通过动物模型的研究发现，真菌白念珠菌（Candida albicans）是如何进入大脑，激活大脑细胞中的两个不同机制以促进其清除，并且对于理解阿尔茨海默病的发展非常重要，该真菌产生类似β-淀粉样肽（Amyloid beta, Ab）的肽，这些毒性蛋白碎片来自淀粉样前体蛋白，被认为是阿尔茨海默病发展的核心。这项研究发表在《细胞报告》（Cell Reports）杂志上。

真菌进入大脑的途径

“我们的实验室多年来一直致力于研究真菌，因此我们开始在动物模型中研究白念珠菌与阿尔茨海默病之间的联系。” 该研究对应作者、贝勒医学院病理和免疫学系以及肿瘤中心的David Corry博士表示。 “在2019年，我们报告了白念珠菌确实进入大脑，导致大脑出现与阿尔茨海默病相似的变化。当前的研究扩展了该工作，以理解分子机制。”

真菌清除机制

接下来，研究人员提出了一个问题，即如何有效地清除大脑中的真菌。研究人员此前已经证明，在否则健康的小鼠身上，白念珠菌感染大脑在10天后完全解除。在这项研究中，他们报告称，这是由于由真菌触发的两种机制引发的，这些机制存在于大脑细胞中，被称为小胶质细胞（microglia）。

小胶质细胞的作用

“真菌用于打破血脑屏障的Saps酶也分解淀粉样前体蛋白为类似Ab的肽，” Yifan Wu博士表示。 “这些肽通过一种细胞表面受体称为Toll样受体4（Toll-like receptor 4）激活小胶质细胞，这一过程使大脑内的真菌负载降低，但不能完全清除感染。”

真菌白念珠菌的另一途径

白念珠菌还产生一种叫做念珠菌素（candidalysin）的蛋白质，它通过不同的受体CD11b与小胶质细胞结合。 “念珠菌素介导小胶质细胞的激活对于清除大脑中的白念珠菌是至关重要的，” Wu说。 “如果我们去除这一途径，真菌在大脑中将不再有效地被清除。”

新的发现与阿尔茨海默病的关联

Corry博士表示，这项研究在解释阿尔茨海默病发展方面可能提供了重要的新线索。目前对于这种疾病的解释是，它主要是由于大脑内毒性Ab类肽的积累导致神经退化。目前的主要观点是，这些肽是内源性产生的，是大脑内的蛋白酶分解淀粉样前体蛋白而生成的毒性Ab肽。

在这项研究中，研究人员展示了Ab样肽也可以来自不同的源头，即白念珠菌。这种常见的真菌已被检测出存在于患有阿尔茨海默病和其他慢性神经退行性疾病的患者的大脑中，它有自己一组蛋白酶，可以产生与大脑内可以内源性产生的Ab样肽相同的Ab样肽。

Corry博士表示：”我们提出，大脑Ab肽的聚集物，这些物质表征多种与白念珠菌相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病等，可能是由大脑内在地产生和白念珠菌产生的。这些动物模型中的研究支持进一步研究白念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能会导致创新的治疗策略。”

这项研究为我们提供了对于阿尔茨海默病发展的新的视角，它强调了我们对于慢性神经退行性疾病的认识仍然有待拓展。虽然这项研究仍处于实验阶段，但其结果为我们提供了更多了解这些疾病的线索。我们需要进一步的研究以评估白念珠菌在阿尔茨海默病等疾病发展中的确切作用，这将有望引领创新的治疗策略的发展，为患有这些疾病的患者带来新的希望。

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