新发现的机制表明药物组合可能会”饿死”胰腺癌

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），一直以来都是一种难以治疗的癌症，病情恶化迅猛，对现有治疗方式的抵抗力极强。然而，最新的研究带来了新希望，揭示了一种潜在的治疗机制，通过组合不同的药物，有望抑制胰腺癌的生长。这项研究由纽约大学格罗斯曼医学院、放射肿瘤学系和珀尔马特癌症中心的研究人员领导，基于他们先前在纽约大学朗格一院的发现，这些发现揭示了胰腺癌细胞为了避免饥饿并保持生长，如何寻找替代的能源。通常情况下，由血液供应的氧气、血糖和其他资源会因快速增长的胰腺肿瘤密度的增加而变得稀缺，这些肿瘤切断了它们自己的供血。在这种环境下，切换燃料的能力加剧了胰腺癌的致命性。

揭示的新机制

这项最新的研究结果发表在《自然癌症》杂志上，揭示了一种药物，旨在阻止PDAC细胞进行一种这种切换的过程。PDAC细胞使用一种叫做谷氨酰胺酶的酶将氨基酸谷氨酸转化为谷氨酰胺，这是一种可以用作燃料以维持快速肿瘤生长的形式。然而，设计用于阻止谷氨酰胺酶的药物已被证明会导致癌细胞切换到其他寻找能源的途径。

因此，该领域随后关注了实验性治疗，如由Dracen Pharmaceuticals设计的DRP-104。这是化合物6-Diazo-5-oxo-L-norleucine（DON）的一种新型“前药”形式，它在肿瘤内选择性激活，以克服DON所见的毒性问题。DON被设计成通过模仿谷氨酰胺来饿死癌细胞，与阻止谷氨酰胺酶不同，它广泛地抑制使用谷氨酰胺的所有代谢途径。目前，DRP-104正在用于临床试验，用于非小细胞肺癌的治疗，它不能作为燃料燃烧，但会黏附在与谷氨酰胺相同的酶上。

在这项研究中，DRP-104治疗单独降低了胰腺癌小鼠模型的生长。更重要的是，研究团队还发现，受到DRP-104引起的代谢危机的PDAC细胞通过一种叫做胞外信号调节激酶（ERK）的蛋白质进行信号传导，以弥补它们失去谷氨酰胺代谢的损失。当研究团队将DRP-104与一个已有的药物，用于阻断ERK信号通路的曲美替尼（trametinib）联合使用时，与仅使用DRP-104治疗相比，它在胰腺癌小鼠模型中进一步提高了生存率。

希望的前景

纽约大学朗格一院放射肿瘤学主任Alec Kimmelman博士表示：“尽管在了解癌细胞如何切换燃料源方面已经有了十年的进展，但我们还没有将这转化为临床相关的疗法。使用谷氨酰胺模拟剂广泛对抗代谢途径可能提供了另一种对抗这些高度抵抗性肿瘤细胞的方式。这些药物已经在临床试验中使用，这让我们充满了希望，如果这种方法在临床试验中被证明有效，我们可能会看到患者的治疗效果得到改善。”

未来的研究方向

未来，研究团队将致力于了解谷氨酸拮抗如何影响胰腺癌中的其他适应性营养寻找机制，以及是否也可以将其作为靶点。这种方法的成功将取决于改善的治疗效果与对正常组织潜在影响的谨慎平衡。

这一研究不仅代表了对胰腺癌治疗的新希望，也突显了科学界的不断努力，试图克服这种致命癌症的挑战。

胰腺癌一直是医学界的一大难题，但新的研究发现为寻找其有效治疗方法提供了新的线索。通过了解胰腺癌细胞的能源需求，研究人员希望通过药物联合疗法来遏制肿瘤的生长。虽然这项研究仍处于实验阶段，但其带来的新希望为胰腺癌患者提供了可能的治疗途径。科学家将继续努力，以便将这一突破带入临床，改善患者的生存机会。这一发现是癌症研究领域的一大胜利，也为未来的医学进步铺平了道路。

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