CAR T细胞疗法与双特异性抗体治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的考虑因素

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）是一种常见但具有挑战性的血液癌症，特别是对于那些病情复发或难治的患者。在选择最佳治疗方案时，应考虑患者的个人偏好。根据Caron A. Jacobson, MD, MMSc在2023年SOHO年会上的一次演示，无论是CD19定向的CAR T细胞疗法还是CD20定向的双特异性抗体疗法，都可能在这一患者群体中产生显著疗效。

患者偏好的重要性

当涉及到治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者时，患者的个人偏好至关重要。这一观点是由卡隆·雅各布森（Caron A. Jacobson）博士在2023年SOHO年会上的一次演示中提出的。雅各布森博士表示：“归根结底，这是与患者进行的一次讨论。有些患者更喜欢一次性的治疗，可以前往CAR T细胞治疗中心接受治疗。而其他人则更喜欢更渐进的治疗方式，可以接受较短的无进展生存期（PFS）以获得更便捷的治疗。”

CAR T细胞治疗

研究中，一项名为ZUMA-5（NCT03105336）的临床试验探索了抗CD19的CAR T细胞疗法，即阿希卡布特格氨基癸烷（Axicabtagene ciloleucel，Yescarta®）在治疗复发/难治的渐进性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中的应用。在接受治疗的患者中，大多数患者患有滤泡性淋巴瘤（FL，n = 127），其余患者患有边缘区淋巴瘤（MZL，n = 28）。

经过中位随访时间40.5个月后，Axi-cel治疗后FL患者的中位PFS为40.2个月，MZL患者的中位PFS尚未达到。36个月PFS率分别为54.4%和56.2%。在任何一组中，中位总生存期（OS）尚未达到。36个月OS率为FL患者为75.5%，MZL患者为73.0%。对于初次化疗后不足24个月复发（POD24）的患者，观察到了Axi-cel的活性，POD24患者（n = 70）的中位PFS为40.2个月。而在没有POD24的患者（n = 41）中，中位PFS尚未达到。

然而，CAR T细胞疗法与细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）相关联。在ZUMA-5试验的主要分析中，FL患者（n = 124）中观察到3级或更高级别的CRS占6%，神经系统事件中观察到3级或更高级别的事件占15%。

Axi-cel最初于2017年获得批准，后来获得了对于经过至少2种或更多种系统治疗后复发/难治的成年患者的加速批准。根据雅各布森博士的说法，由于该药物已在市场上使用了一段时间，因此现在有了关于其使用的实际数据，最近在2023年欧洲血液学协会（EHA）会议上公布了新的发现。

在现实世界中，对于FL的有效评估患者（n = 148），其客观缓解率（ORR）为93%（95% CI，88%-97%），84%的患者实现了完全缓解（CR；95% CI，77%-89%）。雅各布森指出，根据年龄、苯达莫司汀的既往暴露以及既往治疗次数，各组的响应类似。

雅各布森说：“不足之处在于它显然需要转诊到专门的中心，在输注期间至少需要1个月的时间。风险仍然相当大，需要一个有积极性的患者。”

其他针对iNHL的抗CD19 CAR T细胞疗法也可供选择，包括于2022年获得FDA批准用于复发/难治性FL的替嗪诺细胞（Tisagenlecleucel，Kymriah®，Novartis），该批准基于ELARA试验（NCT03568461）的结果。这一药物具有4-1BB共刺激结构域。

在主要有效性分析中的94名患者中，使用Tisa-cel的中位PFS尚未达到，24个月PFS率为57.4%（95% CI，46.2%-67.0%）。Tisa-cel的24个月OS率为87.7%（95% CI，78.3%-93.2%）。在该研究的首次报告中，CRS发生率为48%，没有一例达到3级或更高级别。11.3%的患者出现神经事件，其中3%达到3级或更高级别。

虽然尚未获得批准，但抗CD19 CAR T细胞疗法利索卡特吉氨基癸烷（Lisocabtagene maraleucel，Liso-cel；Breyanzi®，Juno/Bristol-Myers Squibb）也即将问世。这一药物具有4-1BB共刺激结构域。关于该药物的积极数据已经在2023年恶性淋巴瘤国际大会（ICML）的TRANSCE无症状FL研究中公布。根据该药物的开发者，这些结果正在与卫生当局进行讨论。

在TRANSCE-FL试验中，纳入了101名FL患者，Liso-cel的ORR为97%（95% CI，91.6%-99.4%），完全缓解率为94%（95% CI，87.5%-97.8%）。中位PFS尚未达到，12个月PFS率为80.7%。CRS发生在58%的患者中，其中1%的患者达到3级CRS。神经事件在15%的患者中发生，其中2%的患者达到3级事件。没有发生4级或5级的神经事件或CRS。

雅各布森博士表示：“对于CAR T细胞，优势显而易见，它是一次性输注，具有明确的毒性窗口，毒性是可以管理和逆转的。随着经验的积累，发生率正在逐渐减少，对于滤泡性淋巴瘤来说，风险也在减小且更有利。对于4-1BB CAR T细胞来说，高级毒性非常罕见。我认为我们有足够的数据表明，[CAR T细胞]为多种高风险疾病特征提供了最持久的反应和无治疗间隔的治疗。但是否它可以成为一部分患者的终极治疗，还需要更长时间的随访来确定。”

双特异性抗体

针对CD20和CD3的双特异性抗体引起了对于iNHL患者的极大兴趣，有多个新药正在研发中。在这些药物中，用于FL的进展最远的是莫苏特祖单抗-axgb（Lunsumio™；Genentech），该药物于2022年底获得了治疗R/R FL的加速批准。GO29781研究（NCT02500407）的结果对此次批准起到了关键作用。

在GO29781研究中，有90名FL患者，ORR为78%，CR率为60.0%。中位PFS为17.9个月，OS尚未可用。该药物的CRS率为44%，主要为1/2级别。其中有1例3级CRS和1例4级CRS。

雅各布森说：“CD20双特异性抗体的缺点是，在许多地方，他们仍然需要在首次周期和首次全量用药期间至少转诊到专门中心，鉴于其风险概况，这与将患者送到CAR T细胞治疗中心一样具有物流挑战。这需要长时间的给药，需要频繁的诊所访问进行输注，以及持续存在的免疫功能和感染风险。”

还有一系列其他CD20靶向的双特异性抗体正在研发中，且有来自于1/2期研究的临床结果。雅各布森提到了glofitamab（Columvi™，Genentech）、epcoritamab（Epkinly™，Genmab，AbbVie）和odronextamab（Regeneron）。尽管glofitamab和epcoritamab已获得FDA批准用于复发/难治性大细胞淋巴瘤，但尚未获得用于FL的批准。

雅各布森表示：“与双特异性抗体相比，[CAR T细胞]的明显优势是只需单次输注，在特定的毒性窗口内，毒性是可以管理和逆转的。随着时间的推移，经验不断积累，发生率正在降低，对于滤泡性淋巴瘤患者来说，风险也在降低。对于4-1BB CARs来说，高级别毒性非常罕见。”雅各布森补充道：“我认为我们有足够的数据表明，[CAR T细胞]为多种高风险疾病特征提供了最持久的反应和无治疗间隔的治疗。但是否它可以成为一部分患者的终极治疗，还需要更长时间的随访来确定。”

结论

治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤需要综合考虑多种因素，包括患者的个人偏好、药物的风险和疗效以及可获得的治疗选择。CAR T细胞疗法和双特异性抗体疗法都显示出在这一患者群体中具有潜在的疗效，但它们各自具有一系列不同的特点和限制。因此，最终的治疗方案应与患者共同制定，以确保符合其个人需求和期望，同时获得最佳的治疗结果。随着更多的研究和临床数据的积累，我们将能够更好地理解这两种治疗方法在不同患者群体中的效果，并进一步改善滤泡性淋巴瘤的治疗策略。

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