联合治疗方案：激活免疫系统应对结直肠癌临床试验

抗体联合化疗及抗血管生成治疗作为一线治疗RAS突变、微卫星稳定性不稳定、无法手术切除的转移性结直肠癌：一项开放标签、单臂、II期临床试验

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，而转移性结直肠癌（mCRC）患者往往预后较差。在这些患者中，RAS突变和微卫星稳定性不稳定（MSS）被认为与免疫抑制性微环境相关，并且对免疫治疗的反应率较低。然而，以化疗和抗血管生成治疗为基础的联合治疗方案被认为可能有助于提高免疫治疗的疗效。一项针对RAS突变、MSS mCRC患者的新型治疗方案：sintilimab联合bevacizumab、奥沙利铂和卡培他滨的一线治疗，旨在评估其抗肿瘤活性和安全性，并探讨潜在的治疗预测因子。

试验设计和方法

本研究是一项开放标签、单臂、II期临床试验，共纳入了中国地区的25名不可手术切除的RAS突变和MSS转移性结直肠腺癌患者。在每个21天的周期内，患者接受静脉注射sintilimab（200mg，第1天）、bevacizumab（7.5mg/kg，第1天）、奥沙利铂（135mg/m2，第1天）和口服卡培他滨（1g/m2，第1至14天）的治疗。本研究的主要终点包括客观缓解率（ORR）和不良事件的发生情况。此外，还进行了生物标志物分析，以确定可能预测治疗反应良好的因子。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04194359。

试验结果

在2021年4月至2021年12月期间，共有25名患者纳入本研究。其中，2名患者（8%）完全缓解（CR），19名患者（76%）部分缓解（PR），4名患者（16%）疾病稳定。客观缓解率（ORR）达到84%（95% CI，63.9-95.5），疾病控制率为100%（95% CI，86.3-100）。完整分析集中的中位无进展生存期（PFS）为18.2个月。所有级别中最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（21/25，84%）、中性粒细胞减少（20/25，80%）和手足综合征（14/25，56%）。最常见的3级或4级TRAEs是中性粒细胞减少（3/25，12%）和丙氨酸氨基转移酶升高（2/25，8%）。未发生5级不良事件。生物标志物分析显示，有5名患者在治疗后被鉴定为TTN/OBSCN“双击”亚型，且与基线相比，肿瘤组织中的拷贝数变异负担显著减少。Nanostring面板RNA测序分析表明，在完全缓解/部分缓解患者与非完全缓解/部分缓解患者之间以及PFS长（≥12.5个月）组与PFS短组之间，肿瘤免疫微环境细胞浸润存在差异。

结果解读

本研究结果表明，sintilimab联合bevacizumab、奥沙利铂和卡培他滨作为一线治疗在RAS突变、MSS和不可手术切除mCRC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。在生物标志物的探索性分析中，一些RAS突变和MSS患者在治疗后发生了“免疫活跃”亚型的转变。这些结果为该治疗方案在该患者人群中的临床应用提供了重要的临床指导和启示。然而，由于样本量较小和临床试验的开放性设计，还需要更多的大规模随机对照试验来验证这些发现。

结直肠癌是一种严重影响患者生活质量和预后的恶性肿瘤。针对RAS突变、MSS和不可手术切除mCRC患者，本研究提出了sintilimab联合bevacizumab、奥沙利铂和卡培他滨的一线治疗方案。试验结果显示该治疗方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，为该患者人群的治疗带来了新的希望。同时，生物标志物的探索性分析揭示了患者在治疗后可能发生的免疫亚型转变，为个体化治疗和精准医学提供了新的方向。然而，还需要进一步的研究来验证这些发现，并推动该治疗方案在临床上的应用。总体而言，本研究为结直肠癌的治疗领域带来了新的进展，并为提高患者的生存率和生活质量提供了新的希望。

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