什么是靶向疗法？

靶向的癌症疗法是通过干扰与癌细胞的生长、进展和扩散有关的特定分子（“分子靶标”）来阻止癌细胞的生长和扩散的药物或其他物质。靶向疗法有时被称为“分子靶向药物”，“分子靶向疗法”，“精密药物”或类似名称。

靶向疗法在几个方面与标准化疗不同：

• 靶向疗法作用于与癌症相关的特定分子靶标，而大多数标准化学疗法作用于所有迅速分裂的正常和癌细胞。
• 故意选择靶向治疗或设计靶向治疗以与其靶相互作用，而鉴定出许多标准化学疗法，因为它们杀死细胞。
• 靶向疗法通常具有细胞生长抑制作用（即，它们阻止肿瘤细胞增殖），而标准化疗药物具有细胞毒性（即，它们杀死肿瘤细胞）。

目前，靶向治疗是许多抗癌药物开发的重点。它们是精密医学的基石，精密医学是一种利用人的基因和蛋白质信息来预防，诊断和治疗疾病的医学形式。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准许多针对性的癌症疗法来治疗特定类型的癌症。其他一些正在临床试验中进行（对人的研究），而更多的正在临床前测试中（对动物进行的研究）。

如何确定靶向治疗的目标？

靶向疗法的发展需要确定好的靶标，即在癌细胞生长和存活中起关键作用的靶标。（因此，靶向疗法有时被称为“合理”药物设计的产物。）    

识别潜在靶标的一种方法是比较 癌细胞和正常细胞中单个蛋白质的数量 。存在于癌细胞中但不存在于正常细胞中或在癌细胞中含量更高的蛋白质将成为潜在的靶标，尤其是如果已知它们参与细胞生长或存活的话。这样的差异表达靶标的一个例子是 人表皮生长因子受体2 蛋白 （HER-2）。HER-2在某些癌细胞表面高表达。几种靶向治疗针对HER-2，包括 曲妥珠单抗 （Herceptin®），该药物被批准用于治疗某些过度表达 HER-2的乳腺癌和胃癌 。

识别潜在靶标的另一种方法是确定癌细胞是否产生驱动癌症进展的突变蛋白 。例如，细胞生长信号蛋白BRAF以改变的形式（称为BRAF V600E）存在于许多 黑素瘤中。 Vemurafenib  （Zelboraf®）靶向BRAF蛋白的这种突变形式，并被批准用于治疗无法手术 或 转移性 黑色素瘤的患者，其中所述 黑色素瘤包含这种改变的BRAF蛋白。

研究人员还在寻找 癌细胞中存在的染色体异常， 而正常细胞中没有。有时这些染色体异常会导致 融合基因 （融合了两个不同基因的一部分的基因）的产生，其 融合蛋白可能会促进癌症的发展。此类融合蛋白是靶向治疗的潜在靶标。例如， 甲磺酸伊马替尼 （Gleevec®）靶向 BCR-ABL融合蛋白，该蛋白由在某些白血病 细胞中结合在一起并促进白血病细胞生长的两个基因组成 。

靶向疗法如何发展？

一旦确定了候选靶标，下一步就是开发一种以干扰靶标促进癌细胞生长或存活能力的方式影响靶标的疗法。例如，除其他可能的机制外，靶向疗法可能会降低靶标的活性或阻止其与正常激活的受体结合。

最有针对性的疗法是小分子或单克隆抗体。小分子化合物通常是为位于细胞内部的靶标开发的，因为此类试剂能够相对容易地进入细胞。单克隆抗体相对较大，通常无法进入细胞，因此它们仅用于细胞外或细胞表面的靶标。

通常在所谓的“高通量筛选”中鉴定候选小分子，其中检查了数千种测试化合物对特定靶蛋白的作用。然后将影响目标的化合物（有时称为“先导化合物”）进行化学修饰，以产生许多密切相关的先导化合物。然后测试这些相关化合物，以确定哪种化合物最有效，并且对非目标分子的影响最小。

单克隆抗体是通过向动物（通常是小鼠）注射纯化的靶蛋白而产生的，从而使动物产生许多不同类型的针对靶的抗体。然后对这些抗体进行测试，以找到与目标蛋白结合最好而不与非目标蛋白结合的抗体。

在单克隆抗体用于人类之前，通过将尽可能多的小鼠抗体分子替换为人类抗体的相应部分，将其“人源化”。人源化对于防止人类免疫系统将单克隆抗体识别为“外源”抗体并在其有机会与目标蛋白结合之前进行销毁是必不可少的。对于小分子化合物，人性化不是问题，因为它们通常不会被人体识别为异物。

有哪些类型的靶向疗法？

许多不同的靶向疗法已被批准用于癌症治疗。这些疗法包括激素疗法，信号转导抑制剂，基因表达调节剂，凋亡诱导剂，血管生成抑制剂，免疫疗法和毒素传递分子。

• 激素疗法会减慢或停止激素敏感型肿瘤的生长，这需要某些激素才能生长。激素疗法的作用是防止人体产生激素或干扰激素的作用。激素疗法已被批准用于乳腺癌和前列腺癌。
• 信号转导抑制剂可阻止参与信号转导的分子的活性，该过程是细胞响应其环境信号的过程。在此过程中，一旦细胞接收到特定信号，该信号就会通过一系列生化反应在细胞内中继，这些生化反应最终会产生适当的响应。在某些癌症中，恶性细胞被连续分裂而不受外部生长因子的提示。信号转导抑制剂会干扰这种不适当的信号传导。
• 基因表达调节剂修饰在控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。
• 凋亡诱导剂导致癌细胞经历称为凋亡的受控细胞死亡过程。凋亡是人体去除不需要或异常细胞的一种方法，但是癌细胞具有避免凋亡的策略。凋亡诱导剂可以绕开这些策略来导致癌细胞死亡。
• 血管生成抑制剂可阻止新血管向肿瘤的生长（一种称为肿瘤血管生成的过程）。血液要生长到一定大小是必需的，因为血液提供了肿瘤持续生长所需的氧气和营养。干扰血管生成的治疗可能会阻止肿瘤的生长。一些抑制血管生成的靶向疗法会干扰血管内皮生长因子（VEGF）的作用，VEGF是一种刺激新血管形成的物质。其他血管生成抑制剂靶向刺激新血管生长的其他分子。
• 免疫疗法触发免疫系统破坏癌细胞。一些免疫疗法是识别癌细胞表面特定分子的单克隆抗体。单克隆抗体与靶分子的结合导致表达该靶分子的细胞的免疫破坏。其他单克隆抗体会与某些免疫细胞结合，以帮助这些细胞更好地杀死癌细胞。
• 传递有毒分子的单克隆抗体可特异性导致癌细胞死亡。一旦抗体与靶细胞结合，与抗体连接的毒性分子（例如放射性物质或有毒化学物质）就会被细胞吸收，最终杀死该细胞。毒素不会影响缺乏抗体靶标的细胞，即体内的绝大多数细胞。

癌症疫苗和基因疗法有时会被视为靶向疗法，因为它们会干扰特定癌细胞的生长。有关癌症疫苗的信息可以在NCI的癌症治疗疫苗页面中找到。

如何确定患者是否适合靶向治疗？

对于某些类型的癌症，大多数患有该癌症的患者将具有针对特定靶向疗法的合适靶标，因此将成为使用该疗法进行治疗的候选人。CML就是一个例子：大多数患者具有BCR-ABL融合基因。但是，对于其他类型的癌症，必须测试患者的肿瘤组织以确定是否存在适当的靶标。靶向疗法的使用可能仅限于肿瘤具有编码靶标的特定基因 突变的患者；没有突变的患者将不会成为候选者，因为该疗法将没有针对性。

有时，仅当患者符合特定标准（例如，他们的癌症对其他疗法无反应，已扩散或无法手术）时，他才是靶向疗法的候选人。这些标准由FDA批准特定的靶向疗法时设定。

靶向治疗的局限性是什么？

靶向疗法确实有一些局限性。一种是癌细胞可以对它们产生抗性。抗药性可以通过两种方式发生：靶标本身通过突变而发生改变，从而使靶向疗法不再与之相互作用良好，和/或肿瘤找到了一种新的途径来实现不依赖靶标的肿瘤生长。

因此，有针对性的疗法可能结合起来效果最好。例如，最近的研究发现，使用两种疗法靶向细胞的不同部分的信号传导途径，其改变在黑素瘤由BRAF V600E突变减慢电阻和发展的疾病进展在更大程度上比只使用一个靶向治疗。

另一种方法是将靶向疗法与一种或多种传统化学疗法药物结合使用。例如，靶向治疗曲妥珠单抗（赫赛汀）已被结合使用多西他赛，一个传统的化疗药物，以治疗女性转移性乳腺癌的是过表达的蛋白质HER2 / neu的。

目前靶向疗法的另一个局限性是，由于靶标的结构和/或功能在细胞中的调控方式，难以确定用于某些已鉴定靶标的药物。一个例子是Ras，它是一种信号蛋白，在多达所有癌症的四分之一（以及某些特定类型的癌症，例如胰腺癌）中发生了突变。迄今为止，尚不可能利用现有的药物开发技术来开发Ras信号的抑制剂。但是，有希望的新方法为希望尽快克服这一局限提供了希望。

靶向治疗的副作用是什么？

科学家曾预计，靶向疗法的毒性将比传统化疗药物低，因为癌细胞比正常细胞对靶标的依赖性更大。但是，靶向的癌症疗法可能会产生重大的副作用。

靶向疗法最常见的副作用是腹泻和肝脏问题，例如肝炎和肝酶升高。靶向疗法的其他副作用包括：

• 皮肤问题（痤疮样皮疹，皮肤干燥，指甲变色，脱发）
• 有问题的血液凝固和伤口愈合
• 高血压
• 胃肠道穿孔（某些靶向疗法的罕见副作用）

一些靶向治疗的某些副作用与更好的患者预后有关。例如，在接受信号转导抑制剂埃洛替尼（erlotinib（Tarceva®）或吉非替尼（Iressa®））治疗的同时出现痤疮样皮疹（类似于痤疮的皮肤爆发）的患者倾向于以表皮生长因子受体为靶标，并且反应较好对这些药物的患者要比不发展出皮疹的患者要高。同样，在接受血管生成抑制剂贝伐单抗治疗时出现高血压的患者通常具有更好的预后。

少数被批准用于儿童的靶向疗法对儿童的副作用可能与成年人不同，包括免疫抑制和精子产生受损。

已针对特定类型的癌症批准了哪些靶向疗法？

FDA已经批准了针对某些类型以下癌症患者的靶向疗法（某些靶向疗法已被批准用于治疗不止一种癌症）：

膀胱癌： Atezolizumab (Tecentriq®), nivolumab (Opdivo®), durvalumab (Imfinzi™), avelumab (Bavencio®), pembrolizumab (Keytruda®), erdafitinib (Balversa™), enfortumab vedotin-ejfv (Padcev™)

脑癌： Bevacizumab (Avastin®), everolimus (Afinitor®)

乳腺癌： Everolimus (Afinitor®), tamoxifen (Nolvadex), toremifene (Fareston®), Trastuzumab (Herceptin®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozole (Arimidex®), exemestane (Aromasin®), lapatinib (Tykerb®), letrozole (Femara®), pertuzumab (Perjeta®), ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), palbociclib (Ibrance®), ribociclib (Kisqali®), neratinib maleate (Nerlynx™), abemaciclib (Verzenio™), olaparib (Lynparza™), talazoparib tosylate (Talzenna®), atezolizumab (Tecentriq®), alpelisib (Piqray®), fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu®), tucatinib (Tukysa™), sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy™), pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf (Phesgo™), pembrolizumab (Keytruda®)

宫颈癌： Bevacizumab (Avastin®), pembrolizumab (Keytruda®)

结肠直肠癌： Cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), bevacizumab (Avastin®), ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib (Stivarga®), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®), encorafenib (Braftovi™), pembrolizumab (Keytruda®)

隆突性皮肤纤维肉瘤：: Imatinib mesylate (Gleevec®)

内分泌/神经内分泌肿瘤： Lanreotide acetate (Somatuline® Depot), avelumab (Bavencio®), lutetium Lu 177-dotatate (Lutathera®), iobenguane I 131 (Azedra®)

子宫内膜癌： Pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib mesylate (Lenvima®)

食管癌： Trastuzumab (Herceptin®), ramucirumab (Cyramza®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)

头颈癌： Cetuximab (Erbitux®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)

胃肠道间质瘤：Imatinib mesylate (Gleevec®), sunitinib (Sutent®), regorafenib (Stivarga®), avapritinib (Ayvakit™), ripretinib (Qinlock™)

巨细胞瘤： Denosumab (Xgeva®), pexidartinib hydrochloride (Turalio®)

肾癌： Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus (Afinitor®), axitinib (Inlyta®), nivolumab (Opdivo®), cabozantinib (Cabometyx™), lenvatinib mesylate (Lenvima®), ipilimumab (Yervoy®), pembrolizumab (Keytruda®), avelumab (Bavencio®)

白血病： Tretinoin (Vesanoid®), imatinib mesylate (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), ibrutinib (Imbruvica®), idelalisib (Zydelig®), blinatumomab (Blincyto®), venetoclax (Venclexta™), ponatinib hydrochloride (Iclusig®), midostaurin (Rydapt®), enasidenib mesylate (Idhifa®), inotuzumab ozogamicin (Besponsa®), tisagenlecleucel (Kymriah®), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), ivosidenib (Tibsovo®), duvelisib (Copiktra™), moxetumomab pasudotox-tdfk (Lumoxiti™), glasdegib maleate (Daurismo™), gilteritinib (Xospata®), tagraxofusp-erzs (Elzonris™), acalabrutinib (Calquence®)

肝和胆管癌症： Sorafenib (Nexavar®), regorafenib (Stivarga®), nivolumab (Opdivo®), lenvatinib mesylate (Lenvima®), pembrolizumab (Keytruda®), cabozantinib (Cabometyx™), ramucirumab (Cyramza®), ipilimumab (Yervoy®), pemigatinib (Pemazyre™), atezolizumab (Tecentriq®), bevacizumab (Avastin®)

肺癌： Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®), afatinib dimaleate (Gilotrif®), ceritinib (LDK378/Zykadia™), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), osimertinib (Tagrisso™), necitumumab (Portrazza™), alectinib (Alecensa®), atezolizumab (Tecentriq®), brigatinib (Alunbrig™), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), durvalumab (Imfinzi™), dacomitinib (Vizimpro®), lorlatinib (Lorbrena®), entrectinib (Rozlytrek™), capmatinib hydrochloride (Tabrecta™), ipilimumab (Yervoy®), selpercatinib (Retevmo™), pralsetinib (Gavreto™)

淋巴瘤： Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox (Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat (Zolinza®), romidepsin (Istodax®), bexarotene (Targretin®), bortezomib (Velcade®), pralatrexate (Folotyn®), ibrutinib (Imbruvica®), siltuximab (Sylvant®), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq®), obinutuzumab (Gazyva®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), copanlisib hydrochloride (Aliqopa™), axicabtagene ciloleucel (Yescarta™), acalabrutinib (Calquence®), tisagenlecleucel (Kymriah®), venetoclax (Venclexta™), mogamulizumab-kpkc (Poteligeo®), duvelisib (Copiktra™), polatuzumab vedotin-piiq (Polivy™), zanubrutinib (Brukinsa™), tazemetostat hydrobromide (Tazverik™), selinexor (Xpovio™), tafasitamab (Minjuvi®), brexucabtagene autoleucel (Tecartus™)

恶性间皮瘤： Ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®)

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤： Pembrolizumab (Keytruda®)

多发性骨髓瘤： Bortezomib (Velcade®), carfilzomib (Kyprolis®), panobinostat (Farydak®), daratumumab (Darzalex™), ixazomib citrate (Ninlaro®), elotuzumab (Empliciti™), selinexor (Xpovio™), isatuximab-irfc (Sarclisa®), daratumumab and hyaluronidase-fihj (Darzalex Faspro™), belantamab mafodotin-blmf (Blenrep)

骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病： Imatinib mesylate (Gleevec®), ruxolitinib phosphate (Jakafi®), fedratinib hydrochloride (Inrebic®)

神经母细胞瘤： Dinutuximab (Unituxin™)

卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌： Bevacizumab (Avastin®), olaparib (Lynparza™), rucaparib camsylate (Rubraca™), niraparib tosylate monohydrate (Zejula™)

胰腺癌： Erlotinib (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), sunitinib (Sutent®), olaparib (Lynparza™)

多形神经纤维瘤： Selumetinib sulfate (Koselugo™)

前列腺癌： Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamide (Xtandi®), abiraterone acetate (Zytiga®), radium 223 dichloride (Xofigo®), apalutamide (Erleada™), darolutamide (Nubeqa®), rucaparib camsylate (Rubraca™), olaparib (Lynparza™)

皮肤癌： Vismodegib (Erivedge®), sonidegib (Odomzo®), ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®), cobimetinib (Cotellic™), alitretinoin (Panretin®), avelumab (Bavencio®), encorafenib (Braftovi™), binimetinib (Mektovi®), cemiplimab-rwlc (Libtayo®), atezolizumab (Tecentriq®)

软组织肉瘤： Pazopanib (Votrient®), alitretinoin (Panretin®), tazemetostat hydrobromide (Tazverik™)

高肿瘤突变负担的实体瘤（TMB-H）：Pembrolizumab (Keytruda®)

带有NTRK基因融合的实体瘤：Larotrectinib sulfate (Vitrakvi®), entrectinib (Rozlytrek™)

胃癌： Pembrolizumab (Keytruda®), trastuzumab (Herceptin®), ramucirumab (Cyramza®)

全身性肥大细胞增多症： Imatinib mesylate (Gleevec®), midostaurin (Rydapt®)

甲状腺癌： Cabozantinib (Cometriq®), vandetanib (Caprelsa®), sorafenib (Nexavar®), lenvatinib mesylate (Lenvima®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), selpercatinib (Retevmo™)

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致泰药业（Ghitai Pharmaceutical Limited）是经香港政府医务卫生署注册成立的专业药品批发商，专注于重大慢性、肿瘤疾病领域的新特药产品进出口业务。