第三代ALK基因突变靶向药物劳拉替尼Loratinib中枢神经系统穿透能力显著

针对ALK基因突变的靶向药物已经研发到第三代，劳拉替尼Loratinib是其中的代表。从之前的研究来看，ALK基因突变的患者有很大的机会长期生存。劳拉替尼Lorlatinib，是世界第一大药厂辉瑞公司研发的一种新型ALK和ROS1抑制剂，对ALK靶向治疗已知的耐药突变都有很好的效果，被大家报以特别大的期待。

肺癌作为我国发病率和死亡率最高的癌种，每年新发的肺癌患者就高达70万左右。

克唑替尼耐药导致中枢神经系统病变的发生率很高，最新的一代ALK抑制剂布加替尼已经被FDA批准。在克唑替尼耐药后，布加替尼的无进展生存时间能达到16.7个月（建议剂量为180毫克）。颅内病灶客观缓解率（ORR）达到67%和颅内病灶无进展生存时间为18.4个月。数据显示：大剂量布加替尼能产生更好的疗效。90毫克方案的疗效比180毫克差(CNS 客观缓解率50% ：67%，CNS无进展生存时间9.2个月：18.4个月)。而劳拉替尼（lorlatinib）已经被证实是一种高效的第三代ALK抑制剂，并有显著的中枢神经系统穿透能力。在最近的I/II期试验研究中，劳拉替尼对一代二代耐药的ALK阳性患者表现出良好的临床疗效，这些患者之前至少接受过一种ALK抑制剂治疗，大多数都耐药并有中枢神经系统受累。在先前接受2次或更多ALK抑制剂治疗的患者中，劳拉替尼Loratinib缓解率（ORR）（可能包括中枢神经系统和外靶点病变的数据）为69%，颅内ORR为68%。

劳拉替尼Loratinib是一种ALK抑制剂。ALK是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994年, ALK首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤 (large-cellymphoma, ALCL)中被发现。ALK基因位于人类染色体2p23,编码1620个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成200 -220 kDa的成熟ALK蛋白。ALK由1030个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达.ALK可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶!Cy, JAK激酶、信号转导和转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription-3, STAT3) 、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin, mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。在多种肿瘤中均发现了ALK基因重组、突变或扩增,包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌(NSCLC) 。截至目前,已有21个不同的基因被发现与ALK发生易位,不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活,导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。劳拉替尼的耐受性很好,仅在200 mg出现一个限制剂量的毒性反应,推荐的1期剂量每天固定为 100 mg。在本次试验的ALK阳性患者中, 46% (19/41)的患者显示了客观缓解,在有反应的患者中, 58% (11/19)此前曾使用2种或多种抗ALK靶向制剂治疗。

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