益普生宣布卡博替尼Cabometyx与regorafenib在晚期肝细胞癌中的比较数据

• 首次发布关键二线（2L）晚期肝细胞癌（aHCC）治疗的比较数据，采用匹配调整的间接比较（MAIC）
• MAIC显示，Cabometyx ®（卡博替尼）与2L治疗AHCC1的regorafenib相比，无进展存活率中位数增加了6%（5.6个月对3.1个月）。

益普生于2020年5月19日宣布从匹配调整间接比较Cabometyx的（MAIC）数据®  （卡博替尼）与Stivarga ®第二线（regorafenib）（ 2L）治疗的晚期肝细胞癌（aHCC）患者接受索拉非尼作为唯一的先前全身性治疗方法已发表  在《治疗进展》上。MAIC代表了针对两种主要2L治疗aHCC的比较疗效和安全性的首次发表的分析。

MAIC的初步数据由美国加州大学旧金山分校医学系（血液学/肿瘤学）临床医学副教授Katie Kelley博士提供，该分析的首席研究员在第13 届美国医学 会年会上发表。国际肝癌协会（ILCA 2019）于2019年9月开始。

该MAIC审查了三期CELESTIAL数据和RESORCE试验，得出的结论是，在谁收到了索拉非尼作为唯一的全身治疗的2L CELESTIAL亚群，中位无进展生存期（PFS）与Cabometyx ® 是显著长，与与regorafenib相比，提供了另外的2.5个月（5.6个月[95％置信区间（CI）：4.9-7.3]与3.1个月[95％CI：2.8-4.2]，p = 0.0005）。卡博替尼Cabometyx的总生存期（OS）在数值上更长，中位生存期约为1年（11.4个月vs. 10.6个月），尽管未达到统计学显着性。

在此前公布的随机，双盲，III期CELESTIAL试验评估Cabometyx ®  与先前治疗的患者与AHCC安慰剂相比，在整体CELESTIAL意向性治疗人群（n = 707），Cabometyx ®  显著改善中位PFS，与安慰剂相比，提供了额外的3.3个月（5.2个月与1.9个月[危险比（HR）0.44，95％CI：0.36-0.52]，p <0.0001），卡博替尼Cabometyx的中位OS数值更长，另外还有2.2相对于安慰剂（10.2个月与8.0个月，[HR 0.76，95％CI：0.63-0.92]，p = 0.0049）。

凯利博士说：“肝细胞癌是一种毁灭性疾病，只有少数几种治疗方法可以改善晚期疾病患者的生存率，尽管过去几年来，许多新疗法证明了疗效，我们已经取得了显着进展。” “这项MAIC分析为晚期肝细胞癌的关键新二线治疗的比较有效性带来了进一步的洞察力，特别是在与无进展生存期等重要终点相关的方面。今天公布的结果可能有助于临床医生为患者制定明智的治疗决策。”

两项研究的影响超过5％的患者的3/4级不良事件（AE）相似，除了腹泻，瑞格非尼的腹泻明显降低（p <0.001）。

MAIC是一种在没有头对头随机试验的情况下及时比较不同医疗干预措施有效性的方法。  虽然可以对各个研究进行间接的治疗比较，但这些分析可能会因患者人群的交叉试验差异，对模型假设的敏感性以及结局指标的差异而产生偏差。

在没有直接比较数据的情况下，MAIC已被用于为包括HCC在内的多种癌症类型的临床决策提供信息。5-10  他们使用一种治疗试验的个体患者数据（IPD），也称为个体水平数据（ILD），以匹配另一种治疗试验的基线（BL）摘要统计数据，并减少观察到的交叉试验差异。4 匹配后，比较平衡试验人群的治疗结果。应该注意的是，即使匹配后，由于未观察因素的不平衡，MAIC仍可能出现偏差，并且不能完全取代头对头的随机对照试验。

“在益普森，我们的任务是延长和改善患者的生命和健康状况，我们承认为医疗保健专业人员提供最佳可用证据以实现患者目标的重要性，”医学部副总裁Amauri Soares说益普生事务肿瘤学。“针对晚期肝细胞癌患者的新的二线治疗方法最近的快速发展导致主要基于安慰剂对照试验的信息产生。尽管诸如MAIC之类的替代方法学方法不能替代基于证据的前瞻性临床试验，但卡波替尼与雷戈非尼的MAIC出版物为医疗保健专业人员及时了解当前治疗方法的相对有效性提供了新的见解。”

关于MAIC  的卡博替尼Cabometyx  和regorafenib

该MAIC的目的是比较卡博替尼Cabometyx和雷戈非尼对接受索拉非尼作为唯一的先前全身疗法的aHCC患者的疗效和安全性。通过MAIC，对参加CELESTIAL试验3的患者的IPD  进行了调整，使其与索拉非尼作为唯一的既往治疗（N = 495）之后接受卡博替尼Cabometyx作为2L治疗的患者的IPD 相匹配，从而与regorafenib研究RESORCE参与研究的573名患者的平均BL特征相匹配，10个  ILD不可用。

匹配后，选定的BL特性在各个试验之间保持平衡。可用于试验和主要意见领袖认为可能的影响修改者的BL特征为：1

• 年龄阶层
• 种族
• 地理区域
• 东部合作肿瘤小组（ECOG）的绩效状况
• 儿童普格班
• 索拉非尼先前治疗的持续时间
• 肝外疾病
• 大血管浸润
• 肝癌的病因（乙型肝炎，饮酒和丙型肝炎）
• 甲胎蛋白肿瘤标志物（AFP）水平

在2L肝癌中卡波替尼和雷戈非尼的首次间接比较中：索拉非尼（1）

• 卡博替尼Cabometyx显着改善了中位PFS，与regorafenib相比提供了额外的2.4个月（5.6个月[95％CI：4.9-7.3]与3.1个月[95％CI：2.8-4.2]，p <0.0005）
• 卡博替尼Cabometyx的OS数值上更长一些，中位OS​​接近1年（11.4个月vs. 10.6个月），尽管未达到统计学显着性

两项研究中影响超过5％的患者的3/4级AE相当，除了腹泻明显，瑞格非尼的腹泻明显降低（p <0.001）。

应当指出，即使匹配后，由于未观察到的因素的不平衡，MAIC仍可能出现偏差，并且不能代替头对头的随机对照试验。1 虽然我们的MAIC程序减少了可能影响修改基线特征的影响，但它们无法针对评估时间表中的两次试验之间的差异或适应性索拉非尼患者在CELESTIAL人群中的潜在影响进行调整。

关于CELESTIAL

CELESTIAL是一项先前接受索拉非尼治疗的aHCC患者中卡博替尼Cabometyx与安慰剂的随机，双盲，安慰剂对照全球III期研究。这项研究在全球19个国家/地区的100多个地点进行。该试验旨在招募760名先前接受过索拉非尼治疗的aHCC患者，并且可能已经接受了多达两种先前针对肝细胞癌（HCC）的系统性癌症治疗方法，并且具有足够的肝功能。该研究的招募于2017年9月完成，最终将773名患者随机分组。患者被随机以2：1的比例每天接受60 mg卡博替尼Cabometyx或安慰剂，并根据疾病的病因（丙型肝炎，乙型肝炎或其他）进行分层，地理区域（亚洲与其他区域）以及是否存在肝外扩散和/或大血管侵犯（是或否）。研究组之间不允许交叉。3

该试验的主要终点是OS，次要终点包括客观反应率和PFS。探索性终点包括患者报告的结局，生物标志物和安全性。3

根据在aHCC的2升环境中进行的各种已发表试验的可用临床试验数据，以OS主要终点为基础的CELESTIAL试验统计假设安慰剂组的OS中位数为8.2个月。总共621个事件为研究提供了90％的能力，可以在最终分析中检测到中位OS（HR 0.76）增加32％。已计划并在计划的621个事件中的50％和75％进行了两次中期分析。

CELESTIAL试验达到了OS的主要终点，与aHCC患者相比，cabozantinib与安慰剂相比在OS中位数方面具有统计学上显着的和临床意义的改善。该研究的独立数据监测委员会建议，在审查第二次计划中的中期分析后，应停止试验以提高疗效。研究中的安全性数据与卡波替尼的既定概况一致。

 关于HCC

HCC是一种侵袭性和致死性疾病，每年全球的死亡人数接近于其发病率。12它占所有肝癌的90％左右，2018年全球新发肝癌病例超过84万。它是第五大常见癌症，是全球第二大最常见的癌症相关死亡原因。

 关于益普生产品

本新闻稿提及益普生产品的试验用途。产品说明和使用许可因管辖区域而异；有关完整的指示和安全信息，请参阅SmPC / PI。

 关于CABOMETYX ®  （卡博替尼）

CABOMETYX ®  不会被易普森在美国上市

CABOMETYX ®  20毫克，40毫克和60毫克膜包衣片剂未刻痕

活性成分：苹果酸卡波替尼（S）20mg，40mg和60mg

其他成分：乳糖

主治：CABOMETYX ® 目前已在51个国家/地区获得批准，其中包括欧盟，英国，挪威，冰岛，澳大利亚，瑞士，韩国，加拿大，巴西，台湾，香港，新加坡，澳门，约旦，黎巴嫩，俄罗斯联邦，乌克兰，土耳其，阿拉伯联合酋长国，沙特阿拉伯，塞尔维亚，以色列，墨西哥，智利和巴拿马，用于治疗已接受VEGF靶向治疗的成年人的晚期RCC；在欧盟，英国，挪威，冰岛，加拿大，澳大利亚，巴西，台湾，香港，新加坡，约旦，俄罗斯联邦，土耳其，阿拉伯联合酋长国，沙特阿拉伯，塞尔维亚，以色列，墨西哥，智利和巴拿马未经治疗的中危或低危晚期RCC；在欧盟，英国，挪威，冰岛，加拿大，澳大利亚，瑞士，沙特阿拉伯，塞尔维亚，以色列，台湾，香港，韩国，新加坡，

用法与用量：CABOMETYX的推荐剂量®  是每日一次60毫克。治疗应继续进行，直到患者不再从治疗中临床受益或出现不可接受的毒性反应为止。处理疑似药物不良反应可能需要暂时中断和/或减少CABOMETYX治疗的剂量。对于剂量调整，请参考完整的SmPC。CABOMETYX ®  是口服使用。片剂应整个吞下，而不是压碎。应指导患者之前通过1小时服用CABOMETYX后不能吃了至少2小时什么®。

禁忌症：对SmPC中所列的活性物质或任何赋形剂过敏。

特别警告和使用注意事项：

在治疗的前8周内密切监测毒性。通常较早发作的事件包括低血钙，低血钾，血小板减少，高血压，手掌-足底红细胞感觉综合症（PPES），蛋白尿和胃肠道（GI）事件。

穿孔和瘘管：卡博替尼已观察到严重的胃肠道穿孔和瘘管，有时甚至致命。患有炎症性肠病，胃肠道肿瘤浸润或先前胃肠道手术引起的并发症的患者应在治疗前进行评估和监测；如果发生穿孔和难以处理的瘘管，请停用卡博替尼。

血栓栓塞事件：有血栓栓塞病史或危险因素的患者慎用；如果发生急性心肌梗塞（MI）或其他严重的动脉血栓栓塞性并发症，请停药。

出血：不建议患有严重出血或有严重出血风险的患者使用。

伤口并发症：应在计划的手术（包括牙科手术）之前至少28天停止治疗。

高血压：监测血压（BP）；持续高血压可降低血压，如果无法控制的高血压或高血压危机发生，应停止服用。

手掌-足底红细胞感觉异常（PPES）：如果发生严重的PPES，则中断治疗。

蛋白尿：肾病综合征患者应停用。

可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：RPLS患者停药。

QT间期延长：对于有QT间期延长史，有抗心律失常或已有心脏病的患者，应谨慎使用。

赋形剂：不适用于患有半乳糖不耐受，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遗传问题的患者。

肝性脑病：在HCC研究（CELESTIAL）中，卡波替尼比安慰剂组更常报告肝性脑病。

肝  功能：用卡博替尼治疗的患者经常观察到肝功能检查异常。肝功能检查应在开始前进行，并在治疗期间密切监测。如果肝功能检查恶化且无其他原因，则应根据SmPC调整剂量

药物相互作用：Cabozantinib是一种CYP3A4底物。强大的CYP3A4抑制剂可能导致卡博替尼血浆暴露的增加（例如利托那韦，伊曲康唑，红霉素，克拉霉素，葡萄柚汁）。与CYP3A4诱导剂合用可能导致卡博替尼血浆暴露减少（例如利福平，苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥，圣约翰草）。卡波替尼可能会增加P-糖蛋白底物（例如非索非那定，阿利吉仑，安布森坦，达比加群酯，地高辛，秋水仙碱，马拉维罗克，泊沙康唑，雷诺嗪，沙格列汀，西他列汀，塔利洛尔，托伐普坦）的血浆浓度。MRP2抑制剂可能会增加卡博替尼的血浆浓度（例如环孢霉素，依非韦伦，恩曲他滨）。胆盐螯合剂可能会影响吸收或重吸收，从而导致卡博替尼的暴露量可能减少。与胃液pH调节剂合用时无需调整剂量。华法林可能引起血浆蛋白置换相互作用。INR值应通过这种组合进行监控。

育有生育能力/避孕的女性的男性和女性：在治疗期间以及治疗后至少4个月，确保对男性和女性患者及其伴侣进行有效的避孕措施（口服避孕加屏障方法）。

怀孕和哺乳：CABOMETYX ®  不应该在怀孕期间，除非女人的临床状况需要治疗。哺乳期–完成治疗期间以及完成治疗后至少4个月停止哺乳。驱动和使用机器：建议谨慎

不良反应：

最常见的严重不良反应是高血压，腹泻，PPES，肺栓塞，疲劳和低镁血症。非常常见（> 1/10）：贫血，甲状腺功能低下，食欲下降，低镁血症，低血钾症，消化不良，头痛，头晕，高血压，出血，声音障碍，呼吸困难，咳嗽，腹泻，恶心，呕吐，口腔炎，便秘，腹痛，呕吐，PPES，皮疹，肢体疼痛，疲劳，粘膜炎症，虚弱，周围水肿，体重下降，血清ALT升高，AST升高。常见（> 1/100至<1/10）：脓肿，血小板减少症，中性粒细胞减少，脱水，低白蛋白血症，低血磷，低血钠，低钙血症，高钾血症，高胆红素血症，高血糖，低血糖，外周感觉神经病，耳鸣，静脉血栓形成，动脉血栓形成栓塞，胃肠道穿孔，瘘管，胃食管反流病，痔疮，口腔疼痛，口干，肝性脑病，瘙痒，脱发，皮肤干燥，痤疮性皮肤炎，毛色变化，肌肉痉挛，关节痛，蛋白尿，血液ALP增加，GGT增加，血液肌酐升高，淀粉酶升高，脂肪酶升高，血胆固醇升高，白细胞计数降低。罕见（> 1/1000至<1/100）：淋巴细胞减少，抽搐，胰腺炎，舌痛，肝炎胆汁淤积，颌骨坏死，血液甘油三酸酯增加，伤口并发症。频率未知：脑血管意外，心肌梗塞。动脉瘤和动脉夹层。选定的不良反应：胃肠道穿孔，肝性脑病，腹泻，瘘管，出血，RPLS。

选定的不良事件（AE）：胃肠道穿孔，肝性脑病，腹泻，瘘管，出血，RPLS。

处方者应就其他不良反应咨询SPC。

有关更多信息，请参见欧洲医学机构www.ema.europa.eu上定期更新的注册产品信息。

CABOMETYX ®  由Exelixis公司，公司在美国上市。易普森有CABOMETYX的商业化和进一步的临床开发专有权®  美国和日本以外。

美国适应症和重要安全信息

适应症：

CABOMETYX ®  （卡博替尼）的适应症是治疗晚期肾细胞癌（RCC）的治疗。

CABOMETYX ®  （卡博替尼）的适应症是病人谁与索拉非尼治疗过肝细胞癌（HCC）的治疗。

重要安全信息

警告和注意事项：

出血：  CABOMETYX发生严重和致命的出血。CABOMETYX患者3至5级出血事件的发生率为5％。停止CABOMETYX进行3级或4级出血。不要将CABOMETYX应用于近期有出血史（包括咯血，呕血或黑便）的患者。

穿孔和瘘管：  1％的CABOMETYX患者发生胃肠道穿孔（GI），包括致命病例。1％的CABOMETYX患者发生瘘管，包括致命病例。监测患者的穿孔和瘘管征象和症状，包括脓肿和败血症。如果瘘管不能适当处理或胃肠道穿孔，则应停止使用CABOMETYX。

血栓形成事件：  CABOMETYX增加了血栓形成事件的风险。CABOMETYX患者中有7％发生静脉血栓栓塞（包括4％的肺栓塞）和2％发生了动脉血栓栓塞。CABOMETYX患者发生致命的血栓形成事件。在发生急性心肌梗塞或严重的动脉或静脉血栓栓塞事件并需要医疗干预的患者中停用CABOMETYX。

高血压和高血压危机：  CABOMETYX可以引起高血压，包括高血压危机。高血压发生在36％的CABOMETYX患者中（17％的3级和<1％的4级）。对于不受控制的高血压患者，请勿启动CABOMETYX。在CABOMETYX治疗期间应定期监测血压。因无法通过医学管理充分控制高血压而拒绝使用CABOMETYX；当受到控制时，以减少的剂量恢复。对于无法通过抗高血压疗法控制的严重高血压或高血压危象，请停用CABOMETYX。

腹泻：  63％的CABOMETYX患者发生腹泻。11％的CABOMETYX患者发生3级腹泻。对于无法忍受的2级腹泻，无法通过标准止泻药治疗的3级腹泻或4级腹泻，请先停用CABOMETYX，直至改善为1级，然后以减少的剂量恢复使用。

手掌红斑  感觉异常（PPE）： 44％的CABOMETYX患者发生PPE。13％的CABOMETYX患者发生3级PPE。对于无法忍受的2级PPE或3级PPE，扣留CABOMETYX直至改善为1级，然后以减少的剂量恢复使用。

蛋白尿：  蛋白尿发生在7％的CABOMETYX患者中。在CABOMETYX治疗期间定期监测尿蛋白。在发生肾病综合征的患者中停用CABOMETYX。

下颌骨坏死（ONJ）：  CAJOMETYX患者中<1％发生ONJ。ONJ可表现为颌骨疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或糜烂，持续的颌骨疼痛或牙科手术后口腔或颌骨缓慢愈合。在开始CABOMETYX之前和治疗期间定期进行口腔检查。向患者建议良好的口腔卫生习惯。在计划的牙科手术或侵入性牙科手术之前，请至少扣留CABOMETYX 28天。保留CABOMETYX进行ONJ的开发，直到完全解决。

伤口并发症：  CABOMETYX报告了伤口并发症。计划手术前至少28天停止CABOMETYX。根据伤口愈合良好的临床判断，术后应恢复CABOMETYX。对于开裂或伤口愈合并发症需要医疗干预的患者，应停用CABOMETYX。

可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：  RPB是一种通过MRI特征发现诊断为皮层下血管源性水肿的综合征，可能发生于CABOMETYX。对癫痫发作，头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能异常的患者进行RPLS评估。在发生RPLS的患者中停用CABOMETYX。

胚胎-胎儿毒性：  CABOMETYX可能引起胎儿伤害。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。在开始使用CABOMETYX之前，请验证具有生殖潜能的女性的妊娠状况，并建议她们在治疗期间和最后一次服药后的4个月内使用有效的避孕方法。

不良反应

最常见的不良反应（≥25％）是：腹泻，疲劳，食欲不振，PPE，恶心，高血压和呕吐。

药物相互作用：

强  效CYP3A4抑制剂：如果无法避免与强效CYP3A4抑制剂同时给药，请减少CABOMETYX剂量。避免吃西柚或西柚汁。

强  效CYP3A4诱导剂：如果无法避免与强效CYP3A4诱导剂共同给药，则增加CABOMETYX剂量。避免圣约翰草。

在特定人群中使用：

哺乳期：  建议妇女在CABOMETYX治疗期间以及最终剂量后的4个月内不要母乳喂养。

肝  功能不全：对于中度肝功能不全的患者，减少CABOMETYX剂量。不建议将CABOMETYX用于严重肝功能不全的患者。

 关于益普生

益普生是一家专注于创新和专业护理的全球专业驱动生物制药集团。该集团在肿瘤治疗，神经科学和罕见疾病这三个关键治疗领域开发创新药物并将其商业化。它对前列腺癌，神经内分泌肿瘤，肾细胞癌和胰腺癌的关键疗法不断增长，体现了其对肿瘤学的承诺。益普生还拥有完善的消费者保健业务。益普生在2019年的总销售额超过25亿欧元，在超过115个国家/地区销售20多种药物，并在30多个国家/地区直接开展业务。益普生的研发重点是位于领先的生物技术和生命科学中心（法国巴黎萨克莱，英国牛津，美国剑桥）中心的创新和差异化技术平台。集团在全球拥有约5,800名员工。益普生通过“ I级赞助的美国存托凭证”计划（ADR：IPSEY）在巴黎（泛欧交易所代码：IPN）和美国上市。有关益普生的更多信息，请访问www.ipsen.com

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