医学博士Thorvardur (Thor) Halfdanarson讲述了在CRC患者的晚期治疗中正在调查的新方法。

根据Thorvardur (Thor) Halfdanarson医学博士的说法，多年来在结直肠癌(CRC)领域的联合治疗方案的出现已经使该疾病患者预后的显著改善。

“对于后续的治疗路线，近年来发生的变化是，我们不再严格地考虑不同的治疗路线，”肿瘤学教授、医学副教授、梅奥诊所肿瘤学和医学肿瘤学家Halfdanarson说。“我们认为这更像是一个连续的治疗，我们从一种更积极的诱导疗法开始，然后是维持疗法，然后是强化疗法，以及分子指导疗法。”

关于靶向组合，BEACON CRC试验检测了先前接受BRAF v600e突变的CRC患者encorafenib (Braftovi) +西妥昔单抗(Erbitux)加或不加binimetinib (Mektovi)，结果显示与单独标准化疗相比，总体生存率(OS)和客观应答率(ORRs)均有所提高。1三联体组的中位OS为9.3个月，双联体组为9.3个月，对照组为5.9个月;证实的orr分别为27%，20%和2%。

Halfdanarson说:“这可能是一些后期试验中最值得注意的。”

较小的试验也在检查免疫疗法对重度预处理的晚期疾病患者的联合治疗。例如，1b期REGONIVO试验研究了regorafenib (Stivarga)联合nivolumab (Opdivo)在晚期CRC或胃癌患者中的应用，这些患者中位既往接受了3种治疗。早期数据显示该方法具有良好的抗肿瘤活性。

据Halfdanarson说，免疫疗法的作用在继续发展。他说:“可以肯定的是，到目前为止，还没有明确的作用(在微卫星稳定型疾病患者中)，但是最近的研究关注了检查点抑制剂的组合，以及检查点抑制剂与靶向疗法的组合。”“我想说，这是一个不断发展的领域。”

在胃肠道癌症机构视角网络研讨会上，Halfdanarson接受了OncLive®的采访，他进一步讨论了CRC患者的晚期治疗中正在研究的新方法。

OncLive®:CRC领域有哪些最新的更新?

Halfdanarson:[其中]最近在前线发表的一项值得注意的研究检查了pembrolizumab (Keytruda)免疫疗法在错配修复型CRC患者中的应用;这些数据是在2020年ASCO虚拟科学计划上提出的，他们肯定在实践中改变。

在一些后期的试验中，可能在靶向治疗方面最引人注目的是对braf突变肿瘤患者所做的工作。3期BEACON CRC试验研究了BRAF抑制剂与encorafenib联合西妥昔单抗(使用或不使用binimetinib)在BRAF v600e突变CRC患者中的应用。

我还应该提到一些最近有趣但规模较小的免疫治疗试验，比如REGONIVO试验，该试验研究的是regorafenib和nivolumab的结合。另外，最近发表的另一项研究检查了氟尿嘧啶/替吡拉西(TAS-102;(Lonsurf)与贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)在后期的治疗。

您提到免疫治疗试验在CRC中产生了令人兴奋的结果。您能详细介绍一下近年来这种方法的作用是如何演变的吗?

【免疫疗法的作用】正在发展，但是可以肯定的说，对于转移性CRC患者，对于任何疗法来说，它都是首选的治疗方法。

我们几年前就知道pembrolizumab和其他检查点抑制剂对这部分患者是有效的。最近的一个变化是我们更早地对病人进行测试;我们现在在诊断转移性疾病时进行测试。实际上，这些患者中的许多人在诊断早期疾病时都进行了测试。当转移发生较晚时，这些信息通常是可用的。

对于转移性错配修复熟练或微卫星稳定肿瘤患者的后期治疗和检查点抑制剂，[免疫治疗的作用]还不太清楚。

左侧肿瘤和右侧肿瘤在基因组上有什么不同?肿瘤的位置如何影响你的治疗决定?

至于侧边性和分子差异，我们早就知道右侧肿瘤更容易发生突变。此外，我们知道BRAF突变肿瘤患者与BRAF野生型肿瘤患者相比预后非常差。最近，也证实了并不是所有braf突变的肿瘤都是一样的。不同的突变存在，最常见的是BRAF V600E，但其他的BRAF突变可能以不同的方式与预后相关，并不是所有的突变都与预后不良相关。

至于dMMR肿瘤，这是一个有趣的悖论。一般而言，右侧肿瘤预后较差;这已经在几个试验中看到了;它们也更有可能是dMMR，尽管一般而言，dMMR只占右侧肿瘤相对较小的比例。那一小部分患有右侧肿瘤的病人在免疫治疗中表现得相当好。

对于没有发生基因改变的患者，研究哪些方法?

不幸的是，对于没有基因改变的患者，我们仍然大量使用全身化疗。然而，我们现在也在研究影响VEGF途径的药物，因此考虑将带有TAS-102的贝伐珠单抗纳入其中。还有一项关于呋喹替尼的研究，在中国的一项试验中显示出了一些前景，目前正在美国进行测试，还有一种是regorafenib与免疫疗法的结合。

您能详细介绍一下在三线环境下正在研究的一些新方法吗?

目前有几个不同的试验正在进行中，最著名的——至少在我们的研究中心——是关于VEGF抑制剂呋喹替尼的研究，在美国以外的研究中，该研究显示出一定的前景。

其他的研究也在进行中，他们正在研究免疫疗法和其他多激酶抑制剂的结合，这对其他类型的肿瘤也很有希望，但我们还需要观察它们对CRC的效果如何。

还有哪些尚待解决的挑战?

[在CRC领域]仍然存在挑战。如果你看一下转移性CRC患者的总体生存率(OS)，它在过去15到20年明显改善。然而，大多数患者最终会死于这种疾病，不幸的是，没有多少转移性结直肠癌的5年存活者。我们已经扩展了OS，但是我们仍然需要做得更好，增加患者存活5年的数量。

您还有一些关键信息是想要补充么?

转移性结直肠癌患者的治疗正在不断改善。对于大多数患者来说，没有什么大的飞跃;然而，如果你看看过去15到20年的收益，你会发现进步是渐进的。

有时我告诉我的同事们,尤其是那些有点沮丧的CRC的管理,缺乏重大突破是你需要退后一步,看看我们15到20年前,真正看到我们现在的地方。如果你比较这些生存率，你会发现这些病人的预后实际上已经有了实质性的改善。

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