BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法对黑色素瘤V600K的治疗效果

在过去几十年中，有几种药物已被批准用于IIIC-IV不可切除/转移性黑色素瘤，包括BRAF/MEK抑制剂（dabrafenib+Trametinib、vemurafenib+cobimetinib和encorafenib+binimetinib）和免疫治疗剂的多种组合，如nivolumab、pembrolizumab和ipilimumab。

尽管V600K黑色素瘤患者参与了注册临床试验，但由于V600K罕见、样本量小，以及其作为治疗反应的预后和预测价值的争议性作用，该特定亚组的数据尚未或仅部分可用。由于缺乏直接数据，这些患者在最佳和首选治疗选择方面的医疗需求没有得到满足。

在COMBI-d+COMBI-v试验中，563名入选患者中有69名患者出现V600K BRAF突变，但该亚组的临床结果尚未报道。

在多变量分析中，与BRAF V600E相比，BRAF V600K与较低的PFS相关。关于OS的数据没有达到统计学意义。

在coBRIM研究中，对495名患者（56例BRAF V600K突变）进行了结果分析，比较了vemurafenib+cobimetinib与单药vemurafenib的疗效；多变量分析显示，无论存在哪种BRAF突变，患者的治疗效果都是相似的。

接受联合治疗的V600K患者（分别为24.1个月和12.4个月）报告的中位OS和PFS与V600E患者（21.9个月和10.6个月）的数据一致，尽管只有第二个亚组达到统计显著性，可能是因为样本量较大。

在哥伦布研究中，577名患者被随机分配到encorafenib+binimetinib组或单药encorafenib或单药vemurafenib组。在577例患者中，64例BRAF V600K突变，并在每个治疗组中均匀分配。在PFS（心率0.27,0.11–0.68）和OS（心率0.31,0.13–0.74）方面，encorafenib+binimetinib联合用药似乎比vemurafenib更有效。

上述研究均未单独报告V600K BRAF突变患者的OS和PFS，尽管COLUMBUS和COMBI-d+COMBI-v试验均证实了其负面预后价值。尽管最鼓舞人心的数据支持encorafenib+binimetinib（中位OS为33.6个月：95%可信区间24.4–39.2），但没有提供哪种组合更有效的证据。

在KEYNOTE-006中，837名患者被随机分为每两周或每三周服用一次pembrolizumab，或每三周服用一次ipilimumab，共4剂。V600K BRAF突变黑色素瘤患者未作为单个亚组进行分析。

类似的，在CheckMate-067（nivolumab+ipilimumab与单剂nivolumab与单剂ipilimumab）中，没有关于BRAF V600K黑色素瘤的特定OS和PFS的数据报道，尽管与WT黑色素瘤相比，BRAF突变黑色素瘤的OS和PFS（5-Y-OS 60%与48%，5-Y-PFS 38%与35%）的结果似乎很有希望，尤其是在nivolumab+ipilimumab组。

黑色素瘤治疗的最后前沿之一是三联疗法策略，包括BRAF抑制剂+MEK抑制剂+免疫检查点抑制剂。

在KEYNOTE-022中，一项针对pembrolizumab+dabrafenib+Trametinib与dabrafenib+Trametinib+安慰剂的二期临床试验中，在120名入选患者中，19名为V600K突变，并均匀分配给两个治疗组。尽管有明确证据表明三联疗法的益处（2-Y-PFS 41%对16.3%，2-Y-OS 63.0%对51.7%），但BRAF突变亚组的结果并未分层。

同样，在IMspire150中，一个比较atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib（atezolizumab组）或安慰剂、vemurafenib和cobimetinib的随机第3阶段，结果没有根据BRAF突变亚组进行分层。

在IMspire150中，514名患者中有56名BRAF V600K突变（治疗组27名，安慰剂组29名）。

两项研究均报告了三联疗法的阳性数据，即使尚未研究黑色素瘤V600K亚组的PFS和OS，在KEYNOTE-022和IMspire150中，患者在两组中的平均分布（治疗组与安慰剂组）可能表明，在这些患者的生存和进展方面，三联疗法存在可测量的优势。在任何情况下，根据这些数据，确定黑色素瘤V600K亚组是否存在真正的益处是不可行的，或者报告的结果是否与数量最多的亚组（V600E）或其他因素有关，如PDL-1表达，这些因素可能会持续影响所有发现。

Inês Pires da Silva等人试图比较转移性黑色素瘤V600K和V600E在使用BRAF抑制剂（仅BRAFi药物或BRAFi+MEKi）一线治疗后的OS和PFS。样本包括93名患者（78名V600E患者，15名V600K患者），尽管未达到统计学显著性，但PFS的趋势更差（5.7个月比7个月），没有V600K患者在9个月后无进展，完全缓解率较低（0%比10%），但OS没有差异。

此外，该研究的一些局限性是由于样本量小和治疗计划的不同分布：只有20%的V600E患者接受了BRAFi+MEKi治疗，虽然33%的V600K患者受益于联合治疗，但在接受PD-1药物（nivolumab或pembrolizumab）作为一线或BRAFi±MEKi后作为二线，对第二组（n=103，84 V600E对19 V600K）进行了分析；V600K黑色素瘤患者的PFS更长（中位数19个月对2.7个月），而V600K患者的OS延长没有达到统计学意义（20.4个月对11.7个月）。

最近，RELATIVITY-047（relatlimab+nivolumab vs.单药nivolumab）试验表明，抗LAG3+抗PD-1与单药抗PD-1联合使用在PFS中具有强大的优势，具有良好的毒性特征，有望成为未来转移性黑色素瘤的一线治疗药物。虽然没有关于黑色素瘤V600K的临床结果的报道，但在黑色素瘤WT和BRAF突变黑色素瘤之间未发现PFS方面的差异，这表明BRAF突变黑色素瘤患者也可以从中受益。

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