新兴疗法正在改变黑色素瘤的治疗格局

虽然黑色素瘤约占皮肤癌诊断的1%，但它是造成该疾病死亡人数的很大一部分原因。高发病率的一个主要原因是黑色素瘤比其他皮肤癌更容易转移。

目前的治疗方法

恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，但人们认为这与太阳和日光浴床的过度紫外线照射有关。因此，大多数黑色素瘤是可以通过有限的紫外线照射、使用防晒霜以及有关危险因素和警告信号的教育来高度预防的。如果在开始扩散之前就被检测出来，黑色素瘤的5年生存率可达99%。

此外，对于大多数早期确诊的黑色素瘤患者，手术切除通常是一种成功的治疗方法。在更晚期的癌症中，比如转移性黑色素瘤，患者过去一直接受放疗和化疗等标准的癌症治疗。

以上图片为恩考芬尼Braftovi(Encorafenib)在致泰药业实拍图

高剂量IL-2于1998年获得FDA批准，是转移性黑色素瘤的第一种免疫疗法。然而，IL-2治疗可能产生的严重毒性导致了毒性作用更小的新产品的开发。此外，转移性黑色素瘤的治疗前景在靶向治疗的最新进展中发生了巨大变化，免疫治疗（如检查点抑制剂）比化疗更有效。

靶向治疗产品通过直接治疗黑色素瘤细胞发挥作用，其治疗目标通常包括调控细胞生长和分裂的突变基因或蛋白质。在突变时，这些细胞以不可控的速度生长和繁殖，最常见的突变是在BRAF基因中。

以上图片为比美替尼Mektovi(Binimetinib)在致泰药业实拍图

大约50%的黑色素瘤显示BRAF基因突变。当这种情况发生时，MEK基因（和编码的MEK蛋白）与BRAF蛋白相互作用，帮助细胞生长。

靶向抑制MEK蛋白的药物是治疗恶性黑色素瘤和BRAF突变患者的常用药物。抑制BRAF和/或MEK蛋白的靶向治疗包括binimetinib (Mektovi; 辉瑞),encorafenib (Braftovi;辉瑞),dabrafenib (Tafinlar;诺华公司),trametinib (Mekinist;诺华公司),vemurafenib (Zelboraf;和cobimetinib (Cotellic;Genentech)。此外，BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗需要靶向治疗的BRAF突变患者是一种常见的方法，因为联合治疗通常比单药治疗效果更好。

以上图片为曲美替尼Mekinist(trametinib)在致泰药业实拍图

免疫检查点抑制剂已经取得了进展，现在是治疗晚期黑色素瘤的支柱。与直接追踪黑色素瘤细胞的靶向治疗不同，免疫治疗旨在提高免疫系统识别和破坏黑色素瘤细胞的能力。PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda;Merck）和nivolumab（Opdivo;Bristol Myers Squibb）和CTLA-4抑制剂ipilimumab（Yervoy;百时美施贵宝）包含在这类药物中。这些药物积极阻断参与减少T细胞鉴定和黑色素瘤细胞破坏的蛋白质。此外，阻断这些蛋白质使T细胞能够更有效地攻击黑色素瘤细胞。其他免疫疗法，如黑色素瘤疫苗和利用肿瘤浸润淋巴细胞的细胞疗法也在研究中。

以上图片为达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)在致泰药业实拍图

黑色素瘤治疗的最新进展

治疗晚期黑色素瘤的有效免疫治疗选择包括ipilimumab/nivolumab联合治疗，PD-1抑制剂单药治疗，以及最近的referencallimab/nivolumab固定剂量组合。2022年3月18日，FDA批准了nivolumab和relabilumrmbw（Opdualag;Bristol Myers Squibb）用于治疗12岁及以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。Nivolumab和relalimab-rmbw是PD-1抑制剂nivolumab与新型LAG-3阻断抗体referenclimab的组合免疫治疗，其组合已被证明可以增加T细胞活化。

FDA批准nivolumab和relabillimabrmbw是基于2/3期RELATIVITY-047试验（NCT03470922）的数据，其中nivolumab和relalimab-rmbw的中位无进展生存期分别为10.1个月和4.6个月，两者相比，中位无进展生存期增加了一倍以上。与单独使用nivolumab相比，nivolumab和relalimab-rmbw没有发现新的安全事件。

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